Um teste de terapia com CHOP-R, com ou sem Acalabrutinibe, em pacientes com síndrome de Richter recém-diagnosticada (STELLAR)

Critérios de entrada para componente de estudo randomizado (padrão de atendimento e braços experimentais):

Critérios de inclusão para o componente de estudo randomizado:

• Adequado para quimioimunoterapia contendo antraciclina.
• Pacientes com LLC e diagnóstico recente de RS do tipo DLBCL comprovada por biópsia.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1, 2 ou 3.
• Idade 16 anos ou mais.
• Consentimento informado assinado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critérios de exclusão para o componente de estudo randomizado:

• Terapia anterior com CHOP ou qualquer tratamento contendo antraciclina a qualquer momento antes da randomização. (Por favor, note que o pré-tratamento com prednisolona até 2mg/kg é permitido até 14 dias antes do início do tratamento).
• Pacientes com LLC expostos ao ibrutinibe que foram recentemente diagnosticados com RS dentro de quatro semanas após a última dose de ibrutinibe. (Pacientes com LLC expostos ao ibrutinibe que descontinuam o ibrutinibe devido a toxicidade ou LLC progressiva e mais tarde (mais de quatro semanas) desenvolvem RS não são excluídos do componente do estudo randomizado).
• Exposição prévia acalabrutinibe. (É permitida a exposição prévia a outros inibidores de tirosina quinase Bruton (BTK), fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K) ou BCL-2, com exceção de pacientes que progrediram com ibrutinibe - consulte o critério de exclusão acima).
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) de LLC ou DLBCL.
• Qualquer outra malignidade ativa que requer tratamento ativo, com exceção do carcinoma basocelular, câncer cervical in situ e carcinoma espinocelular não invasivo da pele.
• Doença infecciosa ativa crônica ou contínua que requer tratamento sistêmico, como, entre outros, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia, tuberculose e hepatite ativa
• Sorologia positiva para Hepatite B (HB) definida como teste positivo para antígeno de superfície HB (HBsAg). Além disso, se for negativo para HBsAg, mas positivo para HB core anticorpo (HBcAb) (independentemente do status de HBsAb), será realizado um teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV e, se positivo, o paciente será excluído.
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
• Doentes com hemorragia ativa ou história de diátese hemorrágica (p. hemofilia, doença de von Willebrand).
• Pacientes recebendo anticoagulação terapêutica com varfarina ou equivalente (p. femprocumona).
• Tempo de protrombina (PT) prolongado não corrigido ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) > 2 x o limite superior do normal (LSN).
• Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias antes da randomização e/ou recuperação inadequada (a critério dos investigadores) de qualquer cirurgia de grande porte anterior, toxicidade ou complicações.
• Pacientes com síndrome de má absorção ou condições médicas que afetam significativamente a função gastrointestinal.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, insuficiência cardíaca congestiva descontrolada e arritmias instáveis ​​que requerem terapia, com exceção de sístoles extras ou anormalidades menores de condução. A fibrilação atrial estável e controlada não é uma exclusão.
• Condição médica grave concomitante e não controlada significativa incluindo, mas não limitada a, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica.
• História de doença cerebrovascular significativa nos 6 meses anteriores à randomização, incluindo hemorragia intracraniana.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a componentes dos produtos sob investigação
• Pacientes que receberam tratamento com qualquer substância medicamentosa não comercializada ou terapia experimental dentro de 4 semanas antes do início proposto do tratamento, a menos que discutido e aprovado pelo Investigador Chefe ou Coordenador Clínico por meio do Escritório de Ensaios.
• Participação atual em qualquer outro estudo clínico intervencionista.
• Pacientes conhecidos ou suspeitos de não serem capazes de cumprir um protocolo de estudo (por exemplo, devido ao alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico).
• Mulheres que amamentam ou mulheres com teste de gravidez positivo na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 12 meses após a última dose da terapia do estudo. Contracepção altamente eficaz é definida como abstinência, controle de natalidade hormonal, dispositivos intra-uterinos, vasectomia/esterilização cirúrgica.

Critérios de entrada para Coorte 1 recidivante de braço único:

Critérios de inclusão para a Coorte 1 (RS progressiva após quimioimunoterapia):

• Pacientes com RS recidivante/refratária que receberam quimioterapia à base de antraciclina com anticorpo monoclonal anti-CD20 Se menos do que o número esperado de pacientes do componente randomizado entrar na Coorte 1, pacientes de fora do STELLAR com RS recidivante/refratária após quimioimunoterapia (baseada em antraciclina quimioterapia com anticorpo monoclonal anti-CD20) poderão ingressar nesta coorte se atenderem aos critérios de elegibilidade. O Trials Office irá alertar os sites por e-mail se alguma vaga for liberada para pacientes fora do STELLAR, estes devem ser reservados com o Trials Office antes do registro.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1, 2 ou 3.
• Idade 16 anos ou mais.
• Consentimento informado assinado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critérios de exclusão para a Coorte 1 (RS progressiva após quimioimunoterapia):

• Exposição prévia acalabrutinibe. (É permitida a exposição prévia a outros inibidores de tirosina quinase Bruton (BTK), fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K) ou BCL-2).
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) de LLC ou DLBCL.
• Qualquer outra malignidade ativa que requer tratamento ativo, com exceção do carcinoma basocelular, câncer cervical in situ e carcinoma espinocelular não invasivo da pele.
• Doença infecciosa ativa crônica ou contínua que requer tratamento sistêmico, como, entre outros, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia, tuberculose e hepatite ativa
• Sorologia positiva para Hepatite B (HB) definida como teste positivo para antígeno de superfície HB (HBsAg). Além disso, se for negativo para HBsAg, mas positivo para HB core anticorpo (HBcAb) (independentemente do status de HBsAb), será realizado um teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV e, se positivo, o paciente será excluído.
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
• Doentes com hemorragia ativa ou história de diátese hemorrágica (p. hemofilia, doença de von Willebrand).
• Pacientes recebendo anticoagulação terapêutica com varfarina ou equivalente (p. femprocumona).
• Tempo de protrombina (PT) prolongado não corrigido ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) > 2 x o limite superior do normal (LSN).
• Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias antes do registro e/ou recuperação inadequada (a critério do Investigador) de qualquer cirurgia de grande porte anterior, toxicidade ou complicações.
• Pacientes com síndrome de má absorção ou condições médicas que afetam significativamente a função gastrointestinal.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, insuficiência cardíaca congestiva descontrolada e arritmias instáveis ​​que requerem terapia, com exceção de sístoles extras ou anormalidades menores de condução. A fibrilação atrial estável e controlada não é uma exclusão.
• Condição médica grave concomitante e não controlada significativa incluindo, mas não limitada a, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica.
• História de doença cerebrovascular significativa nos 6 meses anteriores ao registro, incluindo hemorragia intracraniana.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a componentes dos produtos sob investigação
• Pacientes que receberam tratamento com qualquer substância medicamentosa não comercializada ou terapia experimental dentro de 4 semanas antes do início proposto do tratamento, a menos que discutido e aprovado pelo Investigador Chefe ou Coordenador Clínico por meio do Escritório de Ensaios.
• Participação atual em qualquer outro estudo clínico intervencionista.
• Pacientes conhecidos ou suspeitos de não serem capazes de cumprir um protocolo de estudo (por exemplo, devido ao alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico).
• Mulheres que amamentam ou mulheres com teste de gravidez positivo na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 12 meses após a última dose da terapia do estudo. Contracepção altamente eficaz é definida como abstinência, controle de natalidade hormonal, dispositivos intra-uterinos, vasectomia/esterilização cirúrgica.

Critérios de entrada para Coorte 2 de braço único

Critérios de inclusão para Coorte 2 (pacientes RS virgens de antraciclina, diagnosticados durante o uso de ibrutinibe):

• Pacientes com LLC expostos ao ibrutinibe que desenvolveram RS do tipo DLBCL comprovada por biópsia dentro de quatro semanas após a última dose de ibrutinibe.
• Nenhum tratamento anterior com antraciclina e adequado para quimioimunoterapia contendo antraciclina.
• Pacientes com LLC e diagnóstico recente de RS do tipo DLBCL comprovada por biópsia.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1, 2 ou 3.
• Idade 16 anos ou mais.
• Consentimento informado assinado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critérios de exclusão para Coorte 2 (pacientes RS virgens de antraciclina, diagnosticados durante o uso de ibrutinibe):

• Terapia anterior com CHOP ou qualquer tratamento contendo antraciclina a qualquer momento antes do registro. (Por favor, note que o pré-tratamento com prednisolona até 2mg/kg é permitido até 14 dias antes do início do tratamento).
• Exposição prévia acalabrutinibe. (A exposição prévia a outros inibidores de tirosina quinase Bruton (BTK), fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K) ou BCL-2 é permitida)
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) de LLC ou DLBCL.
• Qualquer outra malignidade ativa que requer tratamento ativo, com exceção do carcinoma basocelular, câncer cervical in situ e carcinoma espinocelular não invasivo da pele.
• Doença infecciosa ativa crônica ou contínua que requer tratamento sistêmico, como, entre outros, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia, tuberculose e hepatite ativa
• Sorologia positiva para Hepatite B (HB) definida como teste positivo para antígeno de superfície HB (HBsAg). Além disso, se for negativo para HBsAg, mas positivo para HB core anticorpo (HBcAb) (independentemente do status de HBsAb), será realizado um teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV e, se positivo, o paciente será excluído.
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
• Doentes com hemorragia ativa ou história de diátese hemorrágica (p. hemofilia, doença de von Willebrand).
• Pacientes recebendo anticoagulação terapêutica com varfarina ou equivalente (p. femprocumona).
• Tempo de protrombina (PT) prolongado não corrigido ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) > 2 x o limite superior do normal (LSN).
• Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias antes do registro e/ou recuperação inadequada (a critério do Investigador) de qualquer cirurgia de grande porte anterior, toxicidade ou complicações.
• Pacientes com síndrome de má absorção ou condições médicas que afetam significativamente a função gastrointestinal.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, insuficiência cardíaca congestiva descontrolada e arritmias instáveis ​​que requerem terapia, com exceção de sístoles extras ou anormalidades menores de condução. A fibrilação atrial estável e controlada não é uma exclusão.
• Condição médica grave concomitante e não controlada significativa incluindo, mas não limitada a, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica.
• História de doença cerebrovascular significativa nos 6 meses anteriores ao registro, incluindo hemorragia intracraniana.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a componentes dos produtos sob investigação
• Pacientes que receberam tratamento com qualquer substância medicamentosa não comercializada ou terapia experimental dentro de 4 semanas antes do início proposto do tratamento, a menos que discutido e aprovado pelo Investigador Chefe ou Coordenador Clínico por meio do Escritório de Ensaios.
• Participação atual em qualquer outro estudo clínico intervencionista.
• Pacientes conhecidos ou suspeitos de não serem capazes de cumprir um protocolo de estudo (por exemplo, devido ao alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico).
• Mulheres que amamentam ou mulheres com teste de gravidez positivo na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 12 meses após a última dose da terapia do estudo. Contracepção altamente eficaz é definida como abstinência, controle de natalidade hormonal, dispositivos intra-uterinos, vasectomia/esterilização cirúrgica.