Estudo de Escalonamento de Dose Oral Única de DNDI-0690 em Indivíduos Saudáveis

Critério de inclusão:

• Homens saudáveis ​​(Coortes 1 a 7) ou WONCBP saudáveis ​​(Coorte 8)
• 18 a 55 anos (Coortes 1 a 7) ou 18 a 60 anos (Coorte 8) de idade no momento da assinatura do consentimento informado
• Índice de massa corporal (IMC) de 18,0 a 30,1 kg/m2 medido na triagem
• Boa saúde física geral determinada pela história médica e cirúrgica, exame físico, ECG de 12 derivações, sinais vitais e exames laboratoriais clínicos
• Pressão arterial normal: pressão arterial sistólica entre ≥90 e ≤140 mmHg, pressão arterial diastólica ≤90 mmHg, medida após 10 min de repouso em posição supina na triagem, admissão e pré-dose
• Frequência cardíaca (FC) em repouso entre ≥40 e ≤90 bpm medida após 10 min de repouso em posição supina na triagem, admissão e pré-dose
• Registro de ECG sem anormalidade clinicamente significativa, incluindo medida QTcF de ≤450 ms (homem) ou ≤470 ms (mulher) na triagem, admissão e pré-dose
• Não ter tido convulsões febris ou doença infecciosa por pelo menos 7 dias antes da administração do Medicamento Experimental (PIM)
• Deve estar disposto e capaz de se comunicar e participar de todo o estudo
• Deve fornecer consentimento informado por escrito
• Deve concordar em aderir aos requisitos de contracepção e restrições de estilo de vida definidos no protocolo

Critério de exclusão:

• Indivíduos que receberam qualquer IMP em um estudo de pesquisa clínica nos 3 meses ou 90 dias anteriores ao Dia 1
• Indivíduos que são funcionários do centro de estudo ou familiares imediatos de um centro de estudo ou funcionário do patrocinador
• Indivíduos que já foram inscritos neste estudo e/ou receberam DNDI-0690 anteriormente
• História de abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos
• Demonstrar excesso no consumo de cafeína/xantina (mais de 6 xícaras de café ou equivalente por dia)
• Consumo regular de álcool em homens > 21 unidades por semana e mulheres > 14 unidades por semana (1 unidade = ½ litro de cerveja ou uma dose de 25 mL de destilado a 40%, 1,5 a 2 unidades = copo de vinho de 125 mL, dependendo do tipo) . Conforme confirmado por um teste de bafômetro positivo na triagem ou admissão
• Fumantes atuais e aqueles que fumaram nos últimos 12 meses. Conforme confirmado por uma leitura de monóxido de carbono expirado superior a 10 ppm na triagem ou admissão
• Usuários atuais de cigarros eletrônicos e produtos de reposição de nicotina e aqueles que usaram esses produtos nos últimos 12 meses
• Mulheres com potencial para engravidar, incluindo aquelas grávidas ou lactantes (todas as mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e na admissão). Uma mulher é considerada em potencial para engravidar, a menos que seja permanentemente estéril (histerectomia, salpingectomia bilateral, laqueadura bilateral das trompas, oclusão bilateral das trompas e ooforectomia bilateral) ou pós-menopausa (não teve menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e um hormônio folículo estimulante sérico [FSH] concentração ≥40 UI/L)
• Indivíduos que não têm veias adequadas para múltiplas venopunções/canulações, conforme avaliado pelo investigador ou delegado na triagem
• Bioquímica, hematologia, coagulação ou urinálise anormais clinicamente significativas (especialmente aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama glutamil transpeptidase (GGT), fosfatase alcalina (ALP), creatinina e nitrogênio ureico no sangue (BUN)) conforme julgado por o investigador (os parâmetros laboratoriais estão listados no Apêndice 1). Indivíduos com síndrome de Gilbert são permitidos
• Resultado positivo confirmado do teste de drogas de abuso
• Resultados positivos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Evidência de insuficiência renal na triagem ou admissão, conforme indicado por um clearance de creatinina estimado (CLcr) de
• História de doenças cardiovasculares, renais, hepáticas, neurológicas (especialmente convulsões), imunológicas, psiquiátricas, miopatias, tendência a sangramento, doenças respiratórias e particularmente gastrointestinais (GI), especialmente ulceração péptica e gastrite crônica, sangramento GI, colite ulcerativa, doença de Crohn ou Síndrome do intestino irritável, conforme julgado pelo investigador
• História de fatores de risco adicionais para Torsades des Pointe (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
• Problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarose-isomaltase
• Quaisquer queixas gastrointestinais relevantes dentro de 7 dias após a administração
• Indivíduos com histórico de colecistectomia ou cálculos biliares (somente Coorte 7)
• Reação adversa grave ou hipersensibilidade clinicamente relevante a qualquer medicamento ou excipientes da formulação (Hipromelose [HPMC], lauril sulfato de sódio [SLS], sacarose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio)
• Presença ou história de alergia clinicamente significativa que requer tratamento (incluindo asma, urticária, erupção cutânea alérgica clinicamente significativa ou outra diátese alérgica grave), conforme julgado pelo investigador. A febre do feno é permitida, a menos que esteja ativa
• Doação ou perda superior a 500 mL de sangue nos 3 meses anteriores ou superior a 100 mL nos 30 dias anteriores à assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) para este estudo
• Indivíduos que estejam tomando ou tenham tomado qualquer medicamento prescrito ou de venda livre (incluindo medicamentos antiácidos) ou vitaminas/remédios fitoterápicos (por exemplo, erva de São João e outros que sabidamente interferem com o Citocromo P450 3A4 (CYP3A4 ) e vias metabólicas da glicoproteína P (P-gp)) ou TRH nos 21 dias antes da administração do IMP. A administração de até 4 g de paracetamol por dia dentro de 7 dias após a administração do IMP é permitida
• Cirurgia dentro de 12 semanas antes da triagem, com exceção de apendicectomia
• Qualquer cirurgia (por exemplo, bypass gástrico) ou condição médica que possa afetar a absorção de medicamentos administrados por via oral
• Falha em satisfazer o investigador quanto à aptidão para participar por qualquer outro motivo