Estudio de aumento de dosis oral única de DNDI-0690 en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

• Varones sanos (cohortes 1 a 7) o WONCBP sanos (cohorte 8)
• 18 a 55 años (Cohortes 1 a 7) o 18 a 60 años (Cohorte 8) de edad al momento de firmar el consentimiento informado
• Índice de masa corporal (IMC) de 18,0 a 30,1 kg/m2 medido en la selección
• Buena salud física general determinada por antecedentes médicos y quirúrgicos, examen físico, ECG de 12 derivaciones, signos vitales y pruebas de laboratorio clínico.
• Presión arterial normal: presión arterial sistólica entre ≥90 y ≤140 mmHg, presión arterial diastólica ≤90 mmHg, medida después de 10 minutos de descanso en posición supina en la selección, el ingreso y antes de la dosis
• Una frecuencia cardíaca (FC) en reposo entre ≥40 y ≤90 lpm medida después de 10 minutos de descanso en posición supina en la selección, el ingreso y antes de la dosis
• Registro de ECG sin anomalías clínicamente significativas, incluida la medida de QTcF de ≤450 mseg (hombres) o ≤470 mseg (mujeres) en la selección, el ingreso y antes de la dosis
• No haber tenido convulsiones febriles ni enfermedades infecciosas durante al menos 7 días antes de la administración del medicamento en investigación (IMP)
• Debe estar dispuesto y ser capaz de comunicarse y participar en todo el estudio.
• Debe proporcionar un consentimiento informado por escrito
• Debe aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción y las restricciones de estilo de vida definidas en el protocolo

Criterio de exclusión:

• Sujetos que hayan recibido algún IMP en un estudio de investigación clínica dentro de los 3 meses o 90 días anteriores al Día 1
• Sujetos que son empleados del sitio de estudio, o miembros de la familia inmediata de un sitio de estudio o empleado patrocinador
• Sujetos que se hayan inscrito previamente en este estudio y/o hayan recibido DNDI-0690 anteriormente
• Antecedentes de cualquier abuso de drogas o alcohol en los últimos 2 años
• Demostrar exceso en el consumo de cafeína/xantina (más de 6 tazas de café o equivalente al día)
• Consumo regular de alcohol en hombres >21 unidades por semana y mujeres >14 unidades por semana (1 unidad = ½ pinta de cerveza, o un trago de 25 mL de alcohol al 40%, 1.5 a 2 Unidades = copa de vino de 125 mL, según el tipo) . Según lo confirmado por una prueba de alcohol en aliento positiva en la selección o admisión
• Fumadores actuales y aquellos que han fumado en los últimos 12 meses. Según lo confirmado por una lectura de monóxido de carbono en el aliento de más de 10 ppm en la selección o admisión
• Usuarios actuales de cigarrillos electrónicos y productos de reemplazo de nicotina y aquellos que han usado estos productos en los últimos 12 meses
• Mujeres en edad fértil, incluidas aquellas que están embarazadas o en período de lactancia (todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y la admisión). Una mujer se considera en edad fértil a menos que sea estéril de forma permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral, oclusión de trompas bilateral y ovariectomía bilateral) o posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa y una hormona folículo estimulante sérica [FSH] concentración ≥40 UI/L)
• Sujetos que no tienen venas adecuadas para múltiples venopunciones/canulación según lo evaluado por el investigador o delegado en la selección
• Bioquímica, hematología, coagulación o análisis de orina anormales clínicamente significativos (especialmente aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma glutamil transpeptidasa (GGT), fosfatasa alcalina (ALP), creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN)) a juzgar por el investigador (los parámetros de laboratorio se enumeran en el Apéndice 1). Se permiten sujetos con síndrome de Gilbert
• Resultado positivo confirmado de la prueba de drogas de abuso
• Resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV Ab) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Evidencia de insuficiencia renal en la selección o admisión, según lo indicado por una depuración de creatinina estimada (CLcr) de
• Antecedentes de enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas, neurológicas (especialmente convulsiones), inmunológicas, psiquiátricas, miopatías, tendencia al sangrado, enfermedades respiratorias y particularmente gastrointestinales (GI), especialmente úlcera péptica y gastritis crónica, sangrado GI, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o Síndrome del Intestino Irritable, a juicio del investigador
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades des Pointe (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
• Problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa
• Cualquier queja GI relevante dentro de los 7 días posteriores a la dosificación
• Sujetos con antecedentes de colecistectomía o cálculos biliares (cohorte 7 solamente)
• Reacción adversa grave o hipersensibilidad clínicamente relevante a cualquier fármaco o a los excipientes de la formulación (hipromelosa [HPMC], lauril sulfato sódico [SLS], sacarosa, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio)
• Presencia o antecedentes de alergia clínicamente significativa que requiera tratamiento (incluidos asma, urticaria, erupción alérgica clínicamente significativa u otra diátesis alérgica grave), a juicio del investigador. La fiebre del heno está permitida a menos que esté activa
• Donación o pérdida de más de 500 ml de sangre en los 3 meses anteriores o más de 100 ml en los 30 días anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) para este ensayo
• Sujetos que estén tomando, o hayan tomado, cualquier medicamento recetado o de venta libre (incluidos los medicamentos antiácidos) o vitaminas/remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan y otros que se sabe que interfieren con el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ) y las vías metabólicas de la glicoproteína P (P-gp)) o TRH en los 21 días previos a la administración de IMP. Se permite la administración de hasta 4 g de paracetamol por día dentro de los 7 días posteriores a la administración de IMP
• Cirugía dentro de las 12 semanas anteriores a la selección, con la excepción de apendicectomía
• Cualquier cirugía (por ejemplo, bypass gástrico) o condición médica que pueda afectar la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• Falta de satisfacción del investigador sobre la idoneidad para participar por cualquier otro motivo