Eskalationsstudie zur oralen Einzeldosis von DNDI-0690 bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

• Gesunde Männer (Kohorte 1 bis 7) oder gesundes WONCBP (Kohorte 8)
• 18 bis 55 Jahre (Kohorte 1 bis 7) oder 18 bis 60 Jahre (Kohorte 8) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Body-Mass-Index (BMI) von 18,0 bis 30,1 kg/m2, gemessen beim Screening
• Allgemein gute körperliche Gesundheit, bestimmt durch medizinische und chirurgische Anamnese, körperliche Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalfunktionen und klinische Labortests
• Normaler Blutdruck: Systolischer Blutdruck zwischen ≥ 90 und ≤ 140 mmHg, Diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg, gemessen nach 10-minütiger Ruhe in Rückenlage bei Screening, Aufnahme und vor der Dosisgabe
• Eine Ruheherzfrequenz (HF) zwischen ≥ 40 und ≤ 90 Schlägen pro Minute, gemessen nach 10-minütiger Ruhe in Rückenlage bei Screening, Aufnahme und Vordosierung
• EKG-Aufzeichnung ohne klinisch signifikante Anomalie, einschließlich QTcF-Messung von ≤ 450 ms (männlich) oder ≤ 470 ms (weiblich) bei Screening, Aufnahme und vor der Dosis
• Keine Fieberkrämpfe oder Infektionskrankheiten seit mindestens 7 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats (IMP)
• Muss bereit und in der Lage sein, zu kommunizieren und an der gesamten Studie teilzunehmen
• Muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Muss zustimmen, die im Protokoll definierten Verhütungsanforderungen und Einschränkungen des Lebensstils einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die in den 3 Monaten oder 90 Tagen vor Tag 1 IMP in einer klinischen Forschungsstudie erhalten haben
• Probanden, die Mitarbeiter des Studienzentrums oder unmittelbare Familienmitglieder eines Mitarbeiters des Studienzentrums oder des Sponsors sind
• Probanden, die zuvor in diese Studie aufgenommen wurden und/oder zuvor DNDI-0690 erhalten haben
• Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren
• Nachweis eines übermäßigen Koffein-/Xanthinkonsums (mehr als 6 Tassen Kaffee oder Äquivalent pro Tag)
• Regelmäßiger Alkoholkonsum bei Männern > 21 Einheiten pro Woche und Frauen > 14 Einheiten pro Woche (1 Einheit = ½ Pint Bier oder ein 25-ml-Schuss 40%iger Spirituose, 1,5 bis 2 Einheiten = 125-ml-Glas Wein, je nach Typ) . Wie durch einen positiven Alkohol-Atemtest beim Screening oder bei der Aufnahme bestätigt
• Aktuelle Raucher und diejenigen, die in den letzten 12 Monaten geraucht haben. Wie durch einen Kohlenmonoxid-Atemmesswert von mehr als 10 ppm bei der Untersuchung oder Aufnahme bestätigt
• Aktuelle Benutzer von E-Zigaretten und Nikotinersatzprodukten und diejenigen, die diese Produkte in den letzten 12 Monaten verwendet haben
• Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich schwangerer oder stillender Frauen (alle weiblichen Probanden müssen beim Screening und bei der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben). Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Tubenligatur, bilateraler Tubenverschluss und bilaterale Ovarektomie) oder postmenopausal (hatte 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und ein Serumfollikel-stimulierendes Hormon). [FSH]-Konzentration ≥40 IU/L)
• Probanden, die keine geeigneten Venen für mehrere Venenpunktionen / Kanülierungen haben, wie vom Prüfarzt oder Delegierten beim Screening beurteilt
• Klinisch signifikante abnormale Biochemie, Hämatologie, Gerinnung oder Urinanalyse (insbesondere Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), alkalische Phosphatase (ALP), Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)) wie beurteilt durch Prüfarzt (Laborparameter sind in Anlage 1 aufgeführt). Probanden mit Gilbert-Syndrom sind erlaubt
• Bestätigtes positives Drogentestergebnis
• Positive Ergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV).
• Nachweis einer Nierenfunktionsstörung bei Screening oder Aufnahme, wie durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance (CLcr) von angegeben
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre, renale, hepatische, neurologische (insbesondere Krampfanfälle), immunologische, psychiatrische, Myopathien, Blutungsneigung, respiratorische und insbesondere gastrointestinale (GI) Erkrankungen, insbesondere Magengeschwüre und chronische Gastritis, gastrointestinale Blutungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Reizdarmsyndrom, wie vom Ermittler beurteilt
• Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades des Pointe (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom)
• Seltene hereditäre Probleme wie Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharose-Isomaltase-Mangel
• Alle relevanten GI-Beschwerden innerhalb von 7 Tagen nach der Einnahme
• Probanden mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomie oder Gallensteinen (nur Kohorte 7)
• Schwerwiegende Nebenwirkung oder klinisch relevante Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel oder den Hilfsstoffen der Formulierung (Hypromellose [HPMC], Natriumlaurylsulfat [SLS], Saccharose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat)
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Allergie, die eine Behandlung erfordert (einschließlich Asthma, Urtikaria, klinisch signifikanter allergischer Hautausschlag oder andere schwere allergische Diathese), wie vom Prüfarzt beurteilt. Heuschnupfen ist erlaubt, sofern er nicht aktiv ist
• Spende oder Verlust von mehr als 500 ml Blut innerhalb der letzten 3 Monate oder mehr als 100 ml innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) für diese Studie
• Personen, die verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente (einschließlich Anti-Säure-Medikamente) oder Vitamine/pflanzliche Heilmittel (z. B. Johanniskraut und andere, von denen bekannt ist, dass sie das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4 ) und P-Glykoprotein (P-gp) Stoffwechselwege) oder HRT in den 21 Tagen vor der Verabreichung von IMP. Die Verabreichung von bis zu 4 g Paracetamol pro Tag innerhalb von 7 Tagen nach der IMP-Verabreichung ist erlaubt
• Operation innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening, mit Ausnahme der Appendektomie
• Alle chirurgischen Eingriffe (z. B. Magenbypass) oder Erkrankungen, die die Resorption oral verabreichter Arzneimittel beeinträchtigen können
• Versäumnis, den Ermittler aus einem anderen Grund von der Eignung zur Teilnahme zu überzeugen