Transplante repetido de células-tronco de sangue periférico para pacientes com doença falciforme e níveis de quimerismo mielóide de doadores em queda

Os transplantes alogênicos de células-tronco do sangue periférico (PBSC) não mieloablativos estão atualmente sendo investigados em ensaios de fase I/II avaliando o enxerto, a eficácia e a toxicidade em vários centros de transplante. Nosso protocolo em andamento para pacientes com anemias congênitas graves, particularmente doença falciforme (SCD), e um doador irmão HLA compatível teve excelentes resultados preliminares. Nenhum dos pacientes enxertados teve eventos falciformes ou qualquer evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Não houve toxicidade significativa associada ao regime de condicionamento. Um protocolo adicional está em andamento para pacientes com alto risco de rejeição do enxerto, que emprega pentostatina e ciclofosfamida oral (PC) pré-transplante para esgotar ainda mais os linfócitos do receptor em uma tentativa de diminuir a taxa de rejeição do enxerto e, até o momento, a taxa de enxerto melhorou substancialmente . Nosso primeiro protocolo de transplante haploidêntico mostrou melhorar as taxas de enxerto e sucesso com a adição de ciclofosfamida pós-transplante, mas com um acompanhamento médio de 5 anos, a sobrevida livre de doença foi de no máximo 50%. Nosso novo protocolo de transplante haploidêntico teve alguns resultados iniciais encorajadores nos primeiros 5 pacientes transplantados.

Com base em 67 pacientes submetidos a transplantes de irmãos HLA ou PBSC haploidênticos no NIH, procuramos determinar qual nível de quimerismo do doador é necessário para reverter a SCD. Três dos pacientes tiveram queda nos níveis de quimerismo mieloide do doador (DMC), e quando o nível de DMC caiu abaixo de 20%, todos os 3 pacientes tiveram retorno de sua SCD. Nosso modelo matemático mostrou que apenas 20% de DMC (que acompanha o quimerismo eritróide do doador) é necessário devido a grandes diferenças na sobrevida dos glóbulos vermelhos (RBC) do doador e do receptor. Como todos os 3 pacientes tinham níveis persistentes, mas insuficientes de quimerismo do doador, realizamos um reforço de PBSC usando o mesmo doador e condicionamento de busulfan/alemtuzumab. Pacientes haploidênticos receberam PBSCs selecionadas por CD34 e pacientes irmãos com HLA compatível receberam PBSCs não manipuladas. Todos os 3 pacientes agora permanecem livres de SCD com níveis de DMC de 100% em 1, 2,5 e 3,5 anos após o transplante. Como o mesmo doador foi usado e nenhum paciente apresentou rejeição do enxerto, a falha dos protocolos originais provavelmente se deveu à mielossupressão insuficiente e não à imunossupressão insuficiente. Portanto, neste protocolo, propomos transplantes repetidos de PBSC usando mielossupressão aumentada e PBSCs selecionadas por CD34 em pacientes com um doador haploidêntico e PBSCs não manipuladas em pacientes com um doador irmão compatível com HLA do mesmo doador em uma população de pacientes com DMC em queda e devolução de SCD.