Ripetere il trapianto di cellule staminali del sangue periferico per i pazienti con anemia falciforme e livelli di chimerismo mieloide del donatore in caduta

I trapianti di cellule staminali del sangue periferico allogenico non mieloablativo (PBSC) sono attualmente studiati in studi di fase I/II per valutare l'attecchimento, l'efficacia e la tossicità in numerosi centri di trapianto. Il nostro protocollo in corso per i pazienti con gravi anemie congenite, in particolare l'anemia falciforme (SCD), e un fratello donatore HLA compatibile ha avuto ottimi risultati preliminari. Nessuno dei pazienti che hanno trapiantato ha avuto eventi correlati alla falce o alcuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). Non è stata rilevata alcuna tossicità significativa associata al regime di condizionamento. È in corso un protocollo aggiuntivo per i pazienti ad alto rischio di rigetto del trapianto che impiega pentostatina e ciclofosfamide orale (PC) prima del trapianto per impoverire ulteriormente i linfociti riceventi nel tentativo di ridurre il tasso di rigetto del trapianto, e ad oggi il tasso di attecchimento è sostanzialmente migliorato . Il nostro primo protocollo di trapianto aploidentico ha mostrato un miglioramento delle percentuali di attecchimento e successo con l'aggiunta di ciclofosfamide post-trapianto, ma con un follow-up mediano di 5 anni, la sopravvivenza libera da malattia era al massimo del 50%. Il nostro nuovo protocollo di trapianto aploidentico ha avuto alcuni primi risultati incoraggianti nei primi 5 pazienti trapiantati.

Sulla base di 67 pazienti sottoposti a trapianti di fratelli HLA o PBSC aploidentici presso il NIH, abbiamo cercato di determinare quale livello di chimerismo del donatore è necessario per invertire la SCD. Tre dei pazienti avevano livelli di chimerismo mieloide del donatore (DMC) in calo e quando il livello di DMC è sceso al di sotto del 20%, tutti e 3 i pazienti hanno avuto un ritorno della loro SCD. Il nostro modello matematico ha mostrato che solo il 20% di DMC (che tiene traccia del chimerismo eritroide del donatore) è necessario a causa delle grandi differenze nella sopravvivenza dei globuli rossi (RBC) del donatore e del ricevente. Poiché tutti e 3 i pazienti presentavano livelli di chimerismo del donatore persistenti ma insufficienti, abbiamo eseguito un boost PBSC utilizzando lo stesso donatore e il condizionamento busulfan/alemtuzumab. I pazienti aploidentici hanno ricevuto PBSC selezionati per CD34 e i pazienti di pari livello HLA hanno ricevuto PBSC non manipolati. Tutti e 3 i pazienti ora rimangono liberi da SCD con livelli di DMC del 100% a 1, 2,5 e 3,5 anni dopo il trapianto. Poiché è stato utilizzato lo stesso donatore e nessun paziente ha manifestato rigetto del trapianto, il fallimento dei protocolli originali era probabilmente dovuto a mielosoppressione insufficiente e immunosoppressione insufficiente. Pertanto, in questo protocollo, proponiamo trapianti ripetuti di PBSC utilizzando mielosoppressione aumentata e PBSC selezionati con CD34 in pazienti con un donatore aploidentico e PBSC non manipolati in pazienti con un donatore di pari livello HLA dello stesso donatore in una popolazione di pazienti con DMC in caduta e ritorno di SCD.