Gentagen perifer blodstamcelletransplantation for patienter med seglcellesygdom og faldende donormyeloid kimærisme

Ikke-myeloablative allogene perifere blodstamcelle (PBSC) transplantationer undersøges i øjeblikket i fase I/II forsøg, der vurderer engraftment, effektivitet og toksicitet på en række transplantationscentre. Vores løbende protokol for patienter med svær medfødt anæmi, især seglcellesygdom (SCD), og en HLA-matchet søskendedonor har haft fremragende foreløbige resultater. Ingen af ​​de patienter, der transplanterede, havde segl-relaterede hændelser eller tegn på graft versus host sygdom (GVHD). Der var ingen signifikant toksicitet forbundet med konditioneringsregimet. En yderligere protokol er i gang for patienter med høj risiko for transplantatafstødning, som anvender pentostatin og oral cyclophosphamid (PC) præ-transplantation for yderligere at udtømme modtagerlymfocytter i et forsøg på at reducere frekvensen af ​​transplantatafstødning, og til dato er transplantationshastigheden væsentligt forbedret . Vores første haploidentiske transplantationsprotokol viste en forbedring af engraftment og succesrater med tilsætning af post-transplantation cyclophosphamid, men med en median opfølgning på 5 år var den sygdomsfrie overlevelse i bedste fald 50%. Vores nye haploidentiske transplantationsprotokol har haft nogle opmuntrende tidlige resultater i de første 5 transplanterede patienter.

Baseret på 67 patienter, der gennemgår HLA-matchede søskende eller haploidentiske PBSC-transplantationer på NIH, søgte vi at bestemme, hvilket donorkimerismeniveau, der er nødvendigt for at vende SCD. Tre af patienterne havde faldende donormyeloid kimærisme (DMC), og når DMC-niveauet faldt til under 20 %, havde alle 3 patienter deres SCD tilbage. Vores matematiske model viste, at kun 20% DMC (som spores med donor erythroid kimærisme) er nødvendig på grund af store forskelle i donor og modtager røde blodlegemer (RBC) overlevelse. Da alle 3 patienter havde vedvarende, men utilstrækkelige donorkimerismeniveauer, udførte vi et PBSC-boost ved hjælp af den samme donor og busulfan/alemtuzumab-konditionering. Haploidentiske patienter modtog CD34-selekterede PBSC'er, og HLA-matchede søskendepatienter modtog umanipulerede PBSC'er. Alle 3 patienter forbliver nu fri for SCD med DMC-niveauer på 100 % 1, 2,5 og 3,5 år efter transplantationen. Fordi den samme donor blev brugt, og ingen patient oplevede transplantatafstødning, skyldtes fejlen i de originale protokoller sandsynligvis utilstrækkelig myelosuppression og ikke utilstrækkelig immunsuppression. Derfor foreslår vi i denne protokol gentagne PBSC-transplantationer ved hjælp af øget myelosuppression og CD34-selekterede PBSC'er hos patienter med en haploidentisk donor og umanipulerede PBSC'er hos patienter med en HLA-matchet søskendedonor fra samme donor i en population af patienter, der har faldende DMC og returnering af SCD.