Terapia Neoadjuvante de Pembrolizumabe + Ramucirumabe para Câncer de Pulmão PD-L1 Estágio Positivo IB-IIIA (EAST ENERGY)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 20 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
2. NSCLC previamente não tratado e comprovado histologicamente com expressão de PD-L1 (≥1% em uma amostra de biópsia), conforme medido por imuno-histoquímica (22C3).
3. NSCLC ressecável estágio clínico IB-IIIA cuidadosamente avaliado por cirurgiões torácicos experientes. (Se houver suspeita de doença N2, a confirmação histológica ou citológica é obrigatória) (UICC versão 8)
4. A ressecção pulmonar mais do que a lobectomia e a dissecção dos linfonodos são consideradas possíveis para a ressecção completa do tumor. Ser capaz de se submeter à terapia de protocolo, incluindo a cirurgia necessária.
5. Tem função pulmonar adequada para ressecção pulmonar. O VEF1.0 pós-operatório previsto é de 800 mL ou mais. ｛(FEV1,0 pós-operatório previsto) = (FEV1,0 pré-operatório) x (18-número de segmentos ressecados) / 18｝
6. Status de desempenho ECOG de 0 a 1.
7. Tem doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador.

8. Tem função de órgão adequada, conforme definido nos critérios a seguir. Os dados de testes clínicos devem atender aos seguintes critérios em até 14 dias após o registro. O dia do registro é o padrão, incluindo o mesmo dia da semana duas semanas antes.

   a Contagem de neutrófilos: ≥ 1500/mm3 b Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL c Contagem de plaquetas: ≥ 10,0 × 104/mm3 d AST (SGOT) ≤ 100 UI/L e ALT (SGPT): ≤ 100 UI/L f Bilirrubina total: ≤ 1,5 mg/dL (bilirrubina total: ≤ 3,0 mg/dL para paciente com síndrome de Gilbert) g Creatinina: CRE ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina de 40 mL/minuto ou superior [Mesmo quando o valor é menor do que 40 mL/min na equação de Cockcroft-Gault, se o valor medido de uma coleta de urina de 24 horas for 40 mL/min ou superior, o paciente se qualifica.] * Equação Cockcroft-Gault: Masculino: Ccr=｛(140 anos) × peso corporal (kg)｝/｛72 × valor sérico CRE (mg/dL）｝Feminino: Ccr=0,85 × ｛(140 anos) × corpo peso (kg)｝/｛72 × valor CRE sérico (mg/dL) h SpO(2) ≥ 92% (ar ambiente) i Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 j PTT(aPTT) ≤ 1,5 × LSN k Proteína urinária ≤1+ (se for ≥2+, armazene a urina por 24 horas, e se a proteína urinária for

9. Mulheres com probabilidade de engravidar são negativas com testes de gravidez (urina ou soro) dentro de 7 dias antes da inscrição. Eles concordam em realizar contracepção adequada (abstinência total, dispositivo intrauterino contraceptivo, sistema de liberação de hormônio ou implante contraceptivo e contraceptivo oral) para homens e mulheres durante o estudo e desde a dosagem experimental final até 120 dias
10. O participante está disposto e é capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.

Critério de exclusão:

1. Tem um dos seguintes locais/tipos de tumor:

   • NSCLC envolvendo o sulco superior
   • Câncer neuroendócrino de grandes células (LCNEC)
   • tumor sarcomatóide
   • Câncer de pulmão síncrono (dentro de 5 anos), GGN atual não puro em TSCT ou GGN puro com 15 mm ou mais em TSCT
2. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
3. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
4. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (dose superior a 10mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.
5. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
6. Hipersensibilidade ou alergia a pembrolizumabe, ramucirumabe ou qualquer um de seus excipientes.
7. Tem um histórico conhecido ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ativa.
8. Tem hipertensão difícil de controlar (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e pressão arterial diastólica ≥90 mmHg), apesar do tratamento com vários agentes hipotensores.
9. Tem uma síndrome coronária aguda (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável) e com história de angioplastia coronária ou colocação de stent realizada nos 6 meses anteriores à inscrição
10. Tem histórico de insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave associada a comprometimento cardiovascular significativo nos últimos 6 meses
11. Tem complicações graves (requer hospitalização) (paralisia intestinal, obstrução intestinal, fibrose pulmonar, diabetes de difícil controle, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência renal, insuficiência hepática, cirrose hepática, doença mental, doença cerebrovascular etc).
12. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum repouso de HIV é necessário, a menos que seja determinado pela autoridade de saúde local.
13. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
14. Positivo para antígenos HBs, anticorpos HBs e anticorpos HBc. No entanto, se positivo para HBs e/ou anticorpos HBc, o paciente pode ser registrado desde que seja negativo para HBV-DNA.
15. Positivo para anticorpo HCV. No entanto, se positivo para anticorpo HCV, o paciente pode ser registrado desde que seja negativo para HCV-RNA.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

17. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo nos últimos (5 anos) ou recebeu medicamento anticancerígeno, incluindo terapia hormonal.

    Observação: Os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma da bexiga ou carcinoma in situ (por exemplo, câncer cervical in situ, carcinoma de mama, CIS e AIS do pulmão) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa são não excluído.

18. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento experimental. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
19. Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
20. Tem história de hemoptise (mais de 1/2 xícara em colher de chá) em 2 meses antes do registro, ou invasão de grandes vasos por câncer ou estreitamento de grandes vasos é reconhecido na imagem.
21. A imagem mostra a formação de cavidade no tumor.

22. É considerado altamente propenso a ter complicações relacionadas ao sangramento.

    * São reconhecidas invasão evidente de tumor ao grande vaso torácico, formação de cavidade da lesão pulmonar ou existência de trombo evidente na imagem, etc.

23. Tem história de perfuração gastrointestinal, úlcera péptica, diverticulose ou fístula nos últimos 6 meses.

    ※ Quanto à úlcera péptica, o registro é permitido quando a condição da doença é controlada pelo tratamento adequado.

24. Tem um histórico de embolia pulmonar/trombose venosa profunda ou outro tromboembolismo dentro de 3 meses antes do registro.
25. Recebeu cirurgia de grande porte até 28 dias antes do registro, ou recebeu procedimentos para colocação de dispositivos de acesso venoso subcutâneo até sete dias antes do registro.
26. Feridas graves, úlceras ou fraturas no prazo de 28 dias antes do registro.
27. Fez tratamento prolongado com aspirina, anti-inflamatórios não esteróides (como ibuprofeno, naproxeno), dipiridamol, clopidogrel ou medicamentos similares. No entanto, o uso de aspirina até 325 mg/dia uma vez ao dia é aceitável.
28. Pacientes que estão recebendo terapia anticoagulante e cuja dose de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular não é estável. No caso de uso de varfarina, o registro é permitido se não houver sangramento ativo ou risco de sangramento.

29. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após o registro.

    Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um ensaio experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

30. Não tem intenção de cumprir o protocolo do estudo ou é impossível de cumprir.
31. Investigador ou médico do ensaio clínico julgado inadequado como sujeito deste ensaio.