Неоадъювантная терапия пембролизумабом + рамуцирумабом при PD-L1 положительной стадии рака легкого IB-IIIA (EAST ENERGY)

Критерии включения:

1. Участники мужского/женского пола, которым не менее 20 лет на день подписания информированного согласия.
2. Ранее нелеченый и гистологически подтвержденный НМРЛ с экспрессией PD-L1 (≥1% в образце биопсии), по данным иммуногистохимии (22C3).
3. Операбельный НМРЛ IB-IIIA клинической стадии тщательно оценивается опытными торакальными хирургами. (При подозрении на болезнь N2 обязательно гистологическое или цитологическое подтверждение) (версия 8 UICC)
4. Резекция легкого в большей степени, чем лобэктомия и диссекция лимфатических узлов, считается возможной для полной резекции опухоли. Возможность пройти протокольную терапию, включая необходимое хирургическое вмешательство.
5. Имеет адекватную легочную функцию для резекции легкого. Прогнозируемый послеоперационный ОФВ1,0 составляет 800 мл и более. ｛(прогнозируемый послеоперационный ОФВ1,0) = (предоперационный ОФВ1,0) x (18-номер резецированного сегмента) / 18｝
6. Состояние производительности ECOG от 0 до 1.
7. Имеет поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST 1.1, как определено исследователем.

8. Имеет адекватную функцию органа, как определено в следующих критериях. Данные клинических испытаний должны соответствовать следующим критериям в течение 14 дней после регистрации. День регистрации стандартный, включая тот же день недели за две недели до регистрации.

   a Количество нейтрофилов: ≥ 1500/мм3 b Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл c Количество тромбоцитов: ≥ 10,0 × 104/мм3 d АСТ (SGOT) ≤ 100 МЕ/л e АЛТ (SGPT): ≤ 100 МЕ/л f Общий билирубин: ≤ 1,5 мг/дл (Общий билирубин: ≤ 3,0 мг/дл для пациентов с синдромом Жильбера) g Креатинин: CRE ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина 40 мл/мин или выше [Даже если значение меньше чем 40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта, если измеренное значение 24-часового сбора мочи составляет 40 мл/мин или выше, пациент соответствует требованиям.] * Уравнение Кокрофта-Голта: Мужчины: Ccr=｛(возраст 140) × масса тела (кг)｝/｛72 × значение CRE сыворотки (мг/дл)｝Женщины: Ccr=0,85 × ｛(возраст 140) × тело вес (кг)｝/｛72 × значение CRE сыворотки (мг/дл) h SpO(2) ≥ 92% (комнатный воздух) i Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 j ЧЧТВ(аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН k Белок в моче ≤1+ (если ≥2+, храните мочу в течение 24 часов, а если белок мочи

9. Женщины, которые могут забеременеть, имеют отрицательные результаты тестов на беременность (моча или сыворотка) в течение 7 дней до включения в исследование. Они соглашаются применять надлежащую контрацепцию (полное воздержание, внутриматочное противозачаточное устройство, система высвобождения гормонов или контрацептивный имплантат и оральные контрацептивы) как для мужчин, так и для женщин во время испытания и с момента окончательной исследовательской дозы до 120 дней.
10. Участник желает и может предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.

Критерий исключения:

1. Имеет одну из следующих локализаций/типов опухоли:

   • НМРЛ с вовлечением верхней борозды
   • Крупноклеточный нейроэндокринный рак (LCNEC)
   • Саркоматоидная опухоль
   • Синхронный рак легкого (в течение 5 лет), текущий нечистый GGN при TSCT или чистый GGN с 15 мм или более при TSCT
2. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
3. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
4. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (доза, превышающая 10 мг эквивалента преднизона в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
5. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями судебного разбирательства.
6. Гиперчувствительность или аллергия на пембролизумаб, рамуцирумаб или любой из их вспомогательных веществ.
7. Имеет известную историю или любые признаки активного интерстициального заболевания легких.
8. Имеет гипертонию, которую трудно контролировать (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.), несмотря на лечение несколькими гипотензивными препаратами.
9. Имеет острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), а также коронарную ангиопластику или стентирование в анамнезе, выполненное в течение 6 месяцев до включения в исследование.
10. Имеет в анамнезе застойную сердечную недостаточность II степени или выше, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или серьезную сердечную аритмию, связанную со значительным сердечно-сосудистым нарушением в течение последних 6 месяцев.
11. Имеет тяжелые (требующие госпитализации) осложнения (кишечный паралич, кишечная непроходимость, легочный фиброз, трудноконтролируемый диабет, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, цирроз печени, психические заболевания, цереброваскулярные заболевания и др.).
12. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Отдых для ВИЧ-инфицированных не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
13. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
14. Положительный результат на антигены HBs, антитела HBs и антитела HBc. Однако при положительном результате на антитела HBs и/или HBc пациент может быть зарегистрирован, если он отрицателен на ДНК HBV.
15. Положительный результат на антитела к ВГС. Однако при положительном результате на антитела к ВГС пациент может быть зарегистрирован до тех пор, пока он отрицателен в отношении РНК ВГС.
16. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.

17. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних (5 лет) или получало противораковые препараты, включая гормональную терапию.

    Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, раком мочевого пузыря или раком in situ (например, раком шейки матки in situ, раком молочной железы, CIS и AIS легкого), которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключено.

18. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
19. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скрининга или посещения скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
20. Имеет в анамнезе кровохарканье (более 1/2 стакана в чайной ложке) за 2 месяца до постановки на учет, либо на снимке распознается инвазия магистральных сосудов раком или сужение магистральных сосудов.
21. На изображении показано образование полости в опухоли.

22. Считается, что с высокой вероятностью могут возникнуть осложнения, связанные с кровотечением.

    * Распознаются явная инвазия опухоли в магистральный сосуд грудной клетки, полостное образование поражения легкого или наличие явного тромба на снимке и т. д.

23. В анамнезе перфорация желудочно-кишечного тракта, пептическая язва, дивертикулез или свищ в течение 6 месяцев.

    ※ Что касается язвенной болезни, регистрация разрешается, когда состояние болезни контролируется соответствующим лечением.

24. Имеет в анамнезе легочную эмболию/тромбоз глубоких вен или другую тромбоэмболию в течение 3 месяцев до постановки на учет.
25. Перенес серьезную операцию в течение 28 дней до регистрации или получил процедуры по размещению устройств подкожного венозного доступа в течение семи дней до регистрации.
26. Тяжелые раны, язвы или переломы в течение 28 дней до регистрации.
27. Проходил длительное лечение с использованием аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как ибупрофен, напроксен), дипиридамола, клопидогреля или аналогичных препаратов. Однако допустимо применение аспирина до 325 мг/сут 1 раз в сутки.
28. Пациенты, которые получают антикоагулянтную терапию и у которых доза перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина нестабильна. В случае приема варфарина регистрация разрешена при отсутствии активного кровотечения или риска кровотечения.

29. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после регистрации.

    Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского испытания, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

30. Не имеет намерения соблюдать протокол исследования или его соблюдение невозможно.
31. Исследователь или врач, проводивший клиническое исследование, признаны непригодными для участия в этом исследовании.