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Cobimetinibe na histiocitose de células de Langerhans (LCH) refratária e outros distúrbios histiocíticos (NACHO-COBI)

12 de setembro de 2025 atualizado por: Carl Allen

Um estudo de fase 2 para avaliar a segurança e a eficácia do cobimetinibe na histiocitose refratária de células de Langerhans, na doença neurodegenerativa associada à LCH e em outros distúrbios histiocíticos.

Este é um estudo de pesquisa de um medicamento chamado cobimetinibe em crianças e adultos diagnosticados com histiocitose de células de Langerhans (LCH) e outros distúrbios histiocíticos que retornaram ou não respondem ao tratamento. O cobimetinibe bloqueia a ativação de uma proteína chamada proteína quinase ativada por mitogênio (MEK), que faz parte dos sinais de crescimento incorretos nas células de histiocitose. Quatro grupos diferentes de pacientes serão inscritos.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Distúrbios histiocíticos são doenças causadas pelo mau funcionamento ou acúmulo de células imunológicas específicas chamadas histiócitos. Muitos distúrbios histiocíticos (LCH, xantogranuloma juvenil (JXG), doença de Erdheim-Chester (ECD) e doença de Rosai-Dorfman (RDD)) surgem de células sanguíneas que recebem sinais de crescimento incorretos. Esses sinais incorretos são causados ​​por alterações nos genes (mutações) que levam a danos nos tecidos (lesões) que causam doenças. Alguns pacientes com LCH podem desenvolver neurodegeneração (LCH-ND), que é um dano aos neurônios que resulta em função cerebral reduzida, a partir de células LCH que vão para o cérebro e ativam a inflamação. LCH surge de células sanguíneas que recebem sinais de crescimento incorretos. Esses sinais incorretos são causados ​​por mutações (alterações nos genes). As células sanguíneas LCH podem criar alterações na estrutura de quase qualquer órgão e podem causar danos à função normal do órgão.

O objetivo deste estudo de pesquisa é saber se o cobimetinibe é seguro e eficaz em indivíduos diagnosticados com LCH, LCH-ND, RDD, JXG e ECD que podem ter uma mutação específica chamada BRAF-V600E. Em células saudáveis, acredita-se que certas proteínas (chamadas BRAF e MEK) ajudem a controlar o crescimento celular normal. BRAF-V600E é uma alteração específica em um gene que pode fazer com que as células cancerígenas cresçam e se espalhem enviando sinais constantes para a proteína MEK. O cobimetinib foi concebido para se ligar e bloquear a atividade da MEK.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

90

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

  • Nome: Olive Eckstein, MD
  • Número de telefone: 832-822-4242
  • E-mail: Eckstein@bcm.edu

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
        • Recrutamento
        • Phoenix Children's Hospital
        • Contato:
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Estados Unidos, 72202
        • Recrutamento
        • Arkansas Children's Hospital
        • Contato:
    • California
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Recrutamento
        • Children's Hospital of Orange County
        • Contato:
          • Lilbeth Torno, MD
          • Número de telefone: 714-509-4348
          • E-mail: LTORNO@choc.org
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94158
        • Recrutamento
        • UCSF Benioff Children's Hospital
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Michelle L Hermiston, MD
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
        • Recrutamento
        • John Hopkins University School of Medicine
        • Contato:
          • Elias T Zambidis, MD PhD
          • Número de telefone: (410) 614-0123
          • E-mail: Ezambid1@jhmi.edu
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Recrutamento
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
        • Contato:
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Recrutamento
        • Texas Children's Hospital
        • Contato:
          • Carl E. Allen, MD, PhD
          • Número de telefone: 832-826-0860
          • E-mail: ceallen@txch.org
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • Rescindido
        • University of Wisconsin-American Family Children's Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Filho
  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Idade de entrada no estudo

  • Para o Grupo 1: O participante deve ter pelo menos 6 meses de idade e menos de 21 anos de idade no momento da inscrição
  • Para o Grupo 2: O participante pode ter pelo menos 6 meses de idade no momento da inscrição
  • Para o Grupo 3: O participante deve ter pelo menos 6 meses de idade e menos de 21 anos de idade no momento da inscrição
  • Para o Grupo 4: O participante deve ter 21 anos de idade ou mais no momento da inscrição
  • O participante deve ser capaz de tomar uma dose enteral e formulação de medicação. A medicação do estudo está disponível apenas como uma suspensão oral ou comprimido que pode ser tomado por via oral ou outra via enteral, como sonda nasogástrica ou gástrica.
  • LCH -AND comprovado por biópsia
  • Falha de pelo menos terapia de primeira linha para LCH de alto risco com doença avaliável. -OU
  • Falha de pelo menos terapia de segunda linha para LCH de baixo risco com doença avaliável. -OU
  • Diagnóstico de doença neurodegenerativa associada à LCH com progressão radiológica ou clínica nos últimos 3 meses. -OU
  • JXG comprovado por biópsia, ECD, RDD, sarcoma histiocítico ou outra lesão histiocítica (doença recém-diagnosticada ou recidivante/refratária) com doença ativa avaliável.

Nível de performance:

-Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 16 anos de idade.

Função Hematológica Adequada Definida como:

  • ANC ≥ 0,75 x 10^9/L (sem suporte/sem estimulante do fator de crescimento)
  • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (sem suporte/sem transfusão nos últimos 7 dias).
  • Pacientes com doença medular devem ter contagem de plaquetas >/= 75 x 10^9/L (suporte transfusional permitido) e não devem ser refratários a transfusões de plaquetas.
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sem suporte/sem transfusão nos últimos 7 dias)
  • Pacientes com doença medular devem ter hemoglobina ≥ 8 g/dL (suporte transfusional permitido).

Função Renal Adequada Definida como:

- Depuração de creatinina calculada (ou radioisótopo GFR) ≥ 70 mL/min/1,73m^2 ou creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

Creatinina sérica máxima (mg/dL) Idade 2 a < 6 anos: Masculino 0,8 mg/d, Feminino 0,8; 6 a < 10 anos: Masculino 1 mg/dL, Feminino 1; 10 a < 13 anos: Masculino 1,2 mg/dL; Feminino 1.2; 13 a < 16 anos: Masculino 1,5 mg/dL ; Feminino 1,4;

≥ 16 anos: Masculino 1,7 mg/dL; Feminino 1,4;

Função hepática adequada definida como:

  • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
  • AST e ALT ≤ 2,5x LSN para a idade.
  • Albumina sérica ≤ 2 g/dL.

Para pacientes com doença hepática causada por distúrbio histiocítico:

• Os pacientes podem ser inscritos com bilirrubina, AST, ALT e albumina anormais com documentação de doença hepática histiocítica.

Função Cardíaca Adequada Definida como:

  • Fração de encurtamento (FS) de ≥ 30% ou fração de ejeção de ≥ 50% por ecocardiograma na linha de base, conforme determinado por ecocardiografia ou varredura de aquisição multigatada (MUGA) dentro de 21 dias antes do registro do banco de dados do estudo. Dependendo do padrão institucional, FS ou LVEF são adequados para inscrição se apenas um valor for medido; se ambos os valores forem medidos, ambos os valores devem atender aos critérios acima
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar precisam de um teste de gravidez de urina ou soro negativo para elegibilidade e novamente no registro do banco de dados, se tiverem decorrido mais de 2 semanas.
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em seguir os requisitos contraceptivos usando duas formas de métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

- Uso prévio e concomitante de medicamentos com atividade indutora/inibidora do CYP3A4: Paciente tomando indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo, incluindo, entre outros: eritromicina, claritromicina, cetoconazol, azitromicina, itraconazol, suco de toranja ou erva de São João.

  • Restrições de terapia prévia Conclusão de quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou terapia direcionada anterior para LCH (ou outro distúrbio histiocítico) pelo menos 28 dias (exceto onde especificado abaixo) antes do registro do banco de dados do estudo, com resolução de toda toxicidade associada para ≤ Grau 1 antes para inscrição no estudo (exceção para alopecia e ototoxicidade que não precisam ser resolvidas ≤ Grau 1). Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios de elegibilidade do laboratório forem atendidos, o paciente é considerado como tendo uma recuperação adequada.

    • Radioterapia nos últimos 28 dias.
    • Qualquer tratamento anterior com Cobimetinib.
    • Tratamento com um fator de crescimento hematopoiético de ação prolongada dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo ou um fator de crescimento hematopoiético de ação curta dentro de 7 dias antes do registro no banco de dados.
    • Tratamento com terapia hormonal (exceto terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais), imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia fitoterápica dentro de 28 dias ou < 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do registro no banco de dados.
    • Tratamento com quimioterapia de alta dose e resgate de células-tronco (transplante autólogo de células-tronco) ou transplante alogênico de células-tronco dentro de 90 dias antes do registro no banco de dados do estudo. Agentes anti-GVHD pós-transplante: Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.
    • Para pacientes com tumores cerebrais (massas intracranianas), uso de anticoagulantes nos 7 dias anteriores ao registro no banco de dados do estudo.
    • Corticoterapia
    • O paciente recebeu tratamento com terapia experimental dentro de 4 semanas antes do início do medicamento em estudo.
    • Pacientes que tomam anticoagulantes ou têm um distúrbio hemorrágico pré-existente não relacionado à doença histiocítica.

  • Exclusões por outras doenças

    • Outra malignidade ativa ou história de malignidade secundária.
    • Náuseas e vômitos refratários, má absorção, derivação biliar externa
    • Infecção: Pacientes com infecção ativa conhecida (excluindo infecção fúngica documentada dos leitos ungueais) dentro de 28 dias antes do registro no banco de dados do estudo que não foi completamente resolvida.
    • Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do registro no banco de dados do estudo, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. A colocação de um dispositivo de acesso vascular ou pequena cirurgia é permitida dentro de quatorze (14) dias após a inscrição no estudo (desde que a ferida tenha cicatrizado).
    • História de ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada ou outra doença disabsortiva significativa.
    • História de pneumonite.
    • Considerações oftalmológicas: Pacientes com condições oftalmológicas significativas conhecidas ou fatores de risco conhecidos para oclusão da veia retiniana não são elegíveis. Especificamente, pacientes com histórico de oclusão da veia retiniana (RVO), descolamento de retina, patologia retiniana no exame oftalmológico, retinopatia da prematuridade, coriorretinopatia serosa central (CSSCR), retinopatia neovascular, pressão intraocular > 21 mmHg e fatores predisponentes para RVO (por exemplo, , hipertensão não controlada, diabetes ou hiperlipidemia, coagulopatia) serão excluídos. Pacientes com achados oftalmológicos duradouros e estáveis ​​secundários a condições existentes são elegíveis com documentação apropriada e aprovação do (Co)Presidente e Centro de Coordenação do Estudo.
    • História de transplante de órgãos sólidos: Os pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis.
    • Qualquer outra doença, disfunção metabólica ou psicológica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que, na opinião do investigador, contraindique o uso de um medicamento experimental ou coloque o paciente em risco inaceitável de complicações do tratamento.

  • História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas, incluindo bradiarritmias e/ou pacientes que necessitam de terapia antiarrítmica (com exceção de betabloqueadores ou digoxina). Pacientes com fibrilação atrial controlada não são excluídos.
    • Arritmia instável
    • Angina instável ou angina de início recente dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, definida como New York Heart Association Classe II ou superior
    • Infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Conhecido vírus da imunodeficiência humana crônica (HIV).
  • Histórico de hemorragia do SNC de Grau ≥ 2 ou histórico de qualquer hemorragia do SNC dentro de 28 dias após a entrada no estudo.
  • Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes. Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo porque não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Pacientes < 21 anos com LCH recorrente (Grp1)
Crianças (≥ 6 meses) e adultos jovens (<21 anos) com lesões LCH ativas recorrentes (também podem ter LCH-ND).
Medicamento: Cobimetinibe
O Cobimetinibe será administrado em uma dose máxima de 60 mg por dia para os pacientes
Outros nomes:
  • COTELLIC
  • RO5514041
Experimental: Pacientes de qualquer idade com LCH-ND (Grp2)
Pacientes de qualquer idade (≥ 6 meses) com doença neurodegenerativa LCH progressiva (LCH-ND) sem outros locais de LCH ativa.
Medicamento: Cobimetinibe
O Cobimetinibe será administrado em uma dose máxima de 60 mg por dia para os pacientes
Outros nomes:
  • COTELLIC
  • RO5514041
Experimental: Pacientes <21 anos com outros distúrbios histiocíticos (Grp3)
Crianças recém-diagnosticadas ou recaídas/refratárias (≥ 6 meses) e adultos jovens (<21 anos) com outros distúrbios histiocíticos, incluindo xantogranuloma juvenil, doença de Erdheim-Chester, sarcoma histiocítico e doença de Rosai-Dorfman.
Medicamento: Cobimetinibe
O Cobimetinibe será administrado em uma dose máxima de 60 mg por dia para os pacientes
Outros nomes:
  • COTELLIC
  • RO5514041
Experimental: Pacientes ≥ 21 anos com HCL/distúrbios histiocíticos (Grp4)
Adultos (≥21 anos) com LCH ou outro distúrbio histiocítico com lesões ativas recorrentes (também podem ter LCH-ND).
Medicamento: Cobimetinibe
O Cobimetinibe será administrado em uma dose máxima de 60 mg por dia para os pacientes
Outros nomes:
  • COTELLIC
  • RO5514041

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxas de resposta geral usando critérios RECiST modificados
Prazo: 12 meses

Proporção de participantes com (resposta completa, resposta parcial, doença estável, doença progressiva) em 1 ano de terapia com Cobimetinibe.

Supõe-se que, em cada ponto de tempo especificado pelo protocolo, ocorra uma avaliação de resposta. O cálculo do status ocorrerá em cada ponto de tempo para pacientes que têm doença mensurável na linha de base de acordo com os critérios definidos no protocolo.
12 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevivência Livre de Progressão
Prazo: 12 meses
Sobrevivência livre de progressão definida como o período de tempo durante e após o tratamento de uma doença, em que um paciente vive com a doença, mas não piora.
12 meses
Natureza e gravidade dos eventos adversos
Prazo: 12 meses
Avaliação da natureza e gravidade dos eventos adversos em pacientes tratados com Cobimetinib para distúrbios histiocíticos.
12 meses

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliação de resposta (RECIST modificado) de lesões histiocíticas com mutações específicas
Prazo: 12 meses
Avaliação de resposta usando critérios RECIST modificados para lesões-alvo com mutações específicas (por exemplo, BRAF-V600E) . Melhor taxa de resposta em 1 ano de terapia.
12 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Carl Allen

Colaboradores

Baylor College of Medicine
Genentech, Inc.
North American Consortium for Histiocytosis

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Carl E Allen, MD, PhD, Baylor College of Medicine

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

19 de abril de 2021

Conclusão Primária (Estimado)

1 de dezembro de 2025

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de dezembro de 2029

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

10 de agosto de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

4 de setembro de 2019

Primeira postagem (Real)

6 de setembro de 2019

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

18 de setembro de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de setembro de 2025

Última verificação

1 de setembro de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • H-43475 NACHO COBI

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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