Cobimetinib vid Refractory Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) och andra histiocytiska sjukdomar (NACHO-COBI)

INKLUSIONSKRITERIER:

Ålder vid studiestart

• För grupp 1: Deltagare måste vara minst 6 månader och yngre än 21 år vid tidpunkten för registreringen
• För grupp 2: Deltagaren kan vara minst 6 månader gammal vid tidpunkten för registreringen
• För grupp 3: Deltagare måste vara minst 6 månader och yngre än 21 år vid tidpunkten för registreringen
• För grupp 4: Deltagare måste vara 21 år eller äldre vid tidpunkten för registreringen
• Deltagaren måste kunna ta en enteral dos och formulering av medicin. Studieläkemedel är endast tillgängligt som oral suspension eller tablett som kan tas via munnen eller annan enteral väg såsom nasogastrisk eller magsond.
• Biopsi bevisad LCH -AND
• Misslyckande med åtminstone frontlinjebehandling för högrisk LCH med evaluerbar sjukdom. -ELLER
• Misslyckande med åtminstone andrahandsbehandling för lågrisk LCH med evaluerbar sjukdom. -ELLER
• Diagnos av LCH-associerad neurodegenerativ sjukdom med radiologisk eller klinisk progression under de senaste 3 månaderna. -ELLER
• Biopsibeprövad JXG, ECD, RDD, histiocytiskt sarkom eller annan histiocytisk lesion (nydiagnostiserad eller återfallande/refraktär sjukdom) med utvärderbar aktiv sjukdom.

Prestandanivå:

-Karnofsky ≥ 50 % för patienter > 16 år och Lansky ≥ 50 % för patienter ≤ 16 år.

Adekvat hematologisk funktion Definieras som:

• ANC ≥ 0,75 x 10^9/L (stöds inte/utan tillväxtfaktorstimulerande medel)
• Trombocytantal ≥ 75 x 10^9/L (ostödd/utan transfusion under de senaste 7 dagarna).
• Patienter med märgsjukdom måste ha trombocytantal på >/= 75 x 10^9/L (transfusionsstöd tillåtet) och får inte vara refraktära mot blodplättstransfusioner.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (ej stödd/utan transfusion under de senaste 7 dagarna)
• Patienter med märgsjukdom måste ha hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusionsstöd tillåtet).

Adekvat njurfunktion Definieras som:

- Beräknad kreatininclearance (eller radioisotop GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

Maximal serumkreatinin (mg/dL) Ålder 2 till < 6 år: Man 0,8 mg/d, Kvinna 0,8; 6 till < 10 år: Man 1 mg/dL, Kvinna 1; 10 till < 13 år: Man 1,2 mg/dL; Hona 1,2; 13 till < 16 år: Man 1,5 mg/dL ; Hona 1,4;

≥ 16 år: Man 1,7 mg/dL; Hona 1,4;

Adekvat leverfunktion Definieras som:

• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• AST och ALAT ≤ 2,5x ULN för ålder.
• Serumalbumin ≤ 2 g/dL.

För patienter med leversjukdom orsakad av histiocytisk sjukdom:

• Patienter kan inkluderas med onormalt bilirubin, ASAT, ALAT och albumin med dokumentation av histiocytisk leversjukdom.

Adekvat hjärtfunktion Definieras som:

• Fraktionerad förkortning (FS) på ≥ 30 % eller ejektionsfraktion på ≥ 50 % med ekokardiogram vid baslinjen, bestämt genom ekokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) inom 21 dagar före registrering av studiedatabasen. Beroende på institutionell standard är antingen FS eller LVEF tillräckliga för registrering om endast ett värde mäts; om båda värdena mäts måste båda värdena uppfylla kriterierna ovan
• Kvinnliga patienter i fertil ålder kräver ett negativt urin- eller serumgraviditetstest för berättigande och igen vid databasregistrering, om mer än 2 veckor har förflutit.
• Kvinnliga fertila patienter måste gå med på att följa preventivmedelskraven med två former av effektiva preventivmetoder under studiebehandlingens varaktighet.

EXKLUSIONS KRITERIER:

- Tidigare och samtidig användning av läkemedel med CYP3A4-inducerande/hämmande aktivitet: Patient som tar starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 inom 14 dagar före studieregistrering, inklusive men inte begränsat till följande: erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, azitromycin, itrakonazol, grapefruktjuice eller johannesört.

• Tidigare behandlingsrestriktioner Slutförande av tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller riktad terapi för LCH (eller annan histiocytisk störning) minst 28 dagar (förutom där det anges nedan) före registrering av studiedatabas, med upplösning av all associerad toxicitet till ≤ Grad 1 tidigare till studieinskrivning (undantag för alopeci och ototoxicitet som inte behöver lösas ≤ Grad 1). Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning. Om laboratoriekriterierna är uppfyllda efter den erforderliga tidsramen anses patienten ha återhämtat sig adekvat.

  • Strålbehandling inom de senaste 28 dagarna.
  • All tidigare behandling med Cobimetinib.
  • Behandling med en långverkande hematopoetisk tillväxtfaktor inom 14 dagar före start av studieläkemedlet eller en kortverkande hematopoetisk tillväxtfaktor inom 7 dagar före databasregistrering.
  • Behandling med hormonell terapi (förutom hormonersättningsterapi eller p-piller), immunterapi, biologisk terapi, undersökningsterapi eller växtbaserad cancerterapi inom 28 dagar eller < 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före databasregistrering.
  • Behandling med högdos kemoterapi och stamcellsräddning (autolog stamcellstransplantation) eller allogen stamcellstransplantation inom 90 dagar före registrering av studiedatabas. Anti-GVHD-medel efter transplantation: Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra transplantat-mot-värd-sjukdom efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie.
  • För patienter med hjärntumörer (intrakraniell massa), användning av antikoagulantia inom 7 dagar före registrering av studiedatabas.
  • Kortikosteroidbehandling
  • Patienten har fått behandling med undersökningsterapi inom 4 veckor före påbörjandet av studieläkemedlet.
  • Patienter som tar antikoagulantia eller har en redan existerande blödningsrubbning som inte är relaterad till histiocytisk sjukdom.

• Undantag för annan sjukdom

  • Annan aktiv malignitet eller historia av sekundär malignitet.
  • Refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption, extern gallvägshunt
  • Infektion: Patienter som har en känd aktiv infektion (exklusive dokumenterad svampinfektion i nagelbäddarna) inom 28 dagar före studiedatabasregistreringen som inte helt har löst sig.
  • Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före registrering av studiedatabas, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. Placering av en vaskulär åtkomstanordning eller mindre operation är tillåten inom fjorton (14) dagar efter studieregistreringen (förutsatt att såret har läkt).
  • Historik med betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption eller annan signifikant malabsorptiv sjukdom.
  • Historik av pneumonit.
  • Oftalmologiska överväganden: Patienter med kända signifikanta oftalmologiska tillstånd eller kända riskfaktorer för retinal venocklusion är inte kvalificerade. Specifikt patienter med en historia av retinal venocklusion (RVO), näthinneavlossning, retinal patologi vid oftalmologisk undersökning, retinopati av prematuritet, central serös korioretinopati (CSSCR), neovaskulär retinopati, intraokulärt tryck > 21 mmHg och predisponerande faktorer för RVO (e. , okontrollerad hypertoni, diabetes eller hyperlipidemi, koagulopati) kommer att uteslutas. Patienter med långvariga och stabila oftalmologiska fynd sekundära till befintliga tillstånd är berättigade med lämplig dokumentation och godkännande från studieordförande och koordinerande centrum.
  • Historik med solida organtransplantationer: Patienter som tidigare har fått en solid organtransplantation är inte berättigade.
  • Varje annan sjukdom, metabolisk eller psykologisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som enligt utredarens uppfattning kontraindicerar användning av ett prövningsläkemedel eller utsätter patienten för en oacceptabel risk för behandlingskomplikationer.

• Historik med kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, inklusive följande:

  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier inklusive bradyarytmier och/eller patienter som behöver antiarytmisk behandling (med undantag för betablockerare eller digoxin). Patienter med kontrollerat förmaksflimmer är inte uteslutna.
  • Instabil arytmi
  • Instabil angina, eller nyuppkommen angina inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, definierad som New York Heart Association klass II eller högre
  • Hjärtinfarkt inom 3 månader före påbörjad studiebehandling
• Känt kroniskt humant immunbristvirus (HIV).
• Historik med CNS-blödning av grad ≥ 2 eller historia av någon CNS-blödning inom 28 dagar efter studiestart.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar. Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie eftersom det inte finns någon tillgänglig information om human foster- eller teratogen toxicitet.