Cobimetinib i Refractory Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) og andre histiocytiske lidelser (NACHO-COBI)

INKLUSJONSKRITERIER:

Alder ved studiestart

• For gruppe 1: Deltakeren må være minst 6 måneder gammel og under 21 år på registreringstidspunktet
• For gruppe 2: Deltakeren kan være minst 6 måneder gammel ved påmelding
• For gruppe 3: Deltakeren må være minst 6 måneder gammel og under 21 år på registreringstidspunktet
• For gruppe 4: Deltakeren må være 21 år eller eldre ved påmelding
• Deltakeren må kunne ta en enteral dose og formulering av medisiner. Studiemedisin er kun tilgjengelig som oral suspensjon eller tablett som kan tas gjennom munnen eller på annen enteral vei som nasogastrisk eller gastrisk sonde.
• Biopsi påvist LCH -AND
• Svikt i minst frontlinjebehandling for høyrisiko LCH med evaluerbar sykdom. -ELLER
• Svikt i minst andrelinjebehandling for lavrisiko LCH med evaluerbar sykdom. -ELLER
• Diagnose av LCH-assosiert nevrodegenerativ sykdom med radiologisk eller klinisk progresjon i løpet av de siste 3 månedene. -ELLER
• Biopsipåvist JXG, ECD, RDD, histiocytisk sarkom eller annen histiocytisk lesjon (nydiagnostisert eller residiverende/refraktær sykdom) med evaluerbar aktiv sykdom.

Ytelsesnivå:

-Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 % for pasienter ≤ 16 år.

Tilstrekkelig hematologisk funksjon Definert som:

• ANC ≥ 0,75 x 10^9/L (ikke støttet/uten vekstfaktorstimulerende middel)
• Blodplateantall ≥ 75 x 10^9/L (ikke støttet/uten transfusjon i løpet av de siste 7 dagene).
• Pasienter med margsykdom må ha blodplatetall på >/= 75 x 10^9/L (transfusjonsstøtte tillatt) og må ikke være refraktære mot blodplatetransfusjoner.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (ikke støttet/uten transfusjon de siste 7 dagene)
• Pasienter med margsykdom må ha hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusjonsstøtte tillatt).

Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:

- Beregnet kreatininclearance (eller radioisotop GFR) ≥ 70 mL/min/1,73m^2 eller serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Alder 2 til < 6 år: Mann 0,8 mg/d, kvinne 0,8; 6 til < 10 år: Mann 1 mg/dL, Kvinne 1; 10 til < 13 år: Mann 1,2 mg/dL; Kvinne 1,2; 13 til < 16 år: Mann 1,5 mg/dL ; Kvinne 1,4;

≥ 16 år: Mann 1,7 mg/dL; Kvinne 1,4;

Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:

• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• AST og ALT ≤ 2,5x ULN for alder.
• Serumalbumin ≤ 2 g/dL.

For pasienter med leversykdom forårsaket av histiocytisk lidelse:

• Pasienter kan bli innrullert med unormal bilirubin, ASAT, ALAT og albumin med dokumentasjon på histiocytisk leversykdom.

Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som:

• Fraksjonell forkortelse (FS) på ≥ 30 % eller ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 % ved ekkokardiogram ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) innen 21 dager før studiedatabaseregistrering. Avhengig av institusjonell standard er enten FS eller LVEF tilstrekkelig for registrering hvis bare én verdi måles; hvis begge verdiene måles, må begge verdiene oppfylle kriteriene ovenfor
• Kvinnelige pasienter i fertil alder krever en negativ urin- eller serumgraviditetstest for å være kvalifisert og igjen ved databaseregistrering, hvis det har gått mer enn 2 uker.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å følge prevensjonskravene ved å bruke to former for effektive prevensjonsmetoder under studiebehandlingens varighet.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

- Tidligere og samtidig bruk av legemidler med CYP3A4-induserende/hemmende aktivitet: Pasient som tar sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 innen 14 dager før studieregistrering, inkludert men ikke begrenset til følgende: erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, azitromycin, itrakonazol, grapefruktjuice eller johannesurt.

• Tidligere terapibegrensninger Fullføring av tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller målrettet terapi for LCH (eller annen histiocytisk lidelse) minst 28 dager (unntatt der det er spesifisert nedenfor) før registrering av studiedatabasen, med oppløsning av all assosiert toksisitet til ≤ grad 1 før for å studere påmelding (unntak for alopecia og ototoksisitet som ikke trenger å løses ≤ grad 1). Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreft-rettet behandling før innrullering. Hvis laboratoriekriteriene er oppfylt etter den nødvendige tidsrammen, anses pasienten å ha kommet seg tilstrekkelig.

  • Strålebehandling i løpet av de siste 28 dagene.
  • Eventuell tidligere behandling med Cobimetinib.
  • Behandling med en langtidsvirkende hematopoetisk vekstfaktor innen 14 dager før oppstart av studiemedisin eller en korttidsvirkende hematopoetisk vekstfaktor innen 7 dager før databaseregistrering.
  • Behandling med hormonbehandling (unntatt hormonerstatningsterapi eller p-piller), immunterapi, biologisk terapi, undersøkelsesterapi eller urtekreftbehandling innen 28 dager eller < 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før databaseregistrering.
  • Behandling med høydose kjemoterapi og stamcelleredning (autolog stamcelletransplantasjon) eller allogen stamcelletransplantasjon innen 90 dager før studiedatabaseregistrering. Anti-GVHD-midler etter transplantasjon: Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre graft-versus-host-sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
  • For pasienter med hjernesvulster (intrakranielle masser), bruk av antikoagulantia innen 7 dager før registrering av studiedatabasen.
  • Kortikosteroidbehandling
  • Pasienten har fått behandling med undersøkelsesbehandling innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentet.
  • Pasienter som tar antikoagulantia eller har en eksisterende blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til histiocytisk sykdom.

• Utelukkelser for annen sykdom

  • Annen aktiv malignitet eller historie med sekundær malignitet.
  • Ildfast kvalme og oppkast, malabsorpsjon, ekstern galleshunt
  • Infeksjon: Pasienter som har en kjent aktiv infeksjon (unntatt dokumentert soppinfeksjon i neglesengene) innen 28 dager før studiedatabaseregistreringen som ikke er fullstendig løst.
  • Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før registrering av studiedatabasen, eller forventning om behov for større kirurgisk inngrep i løpet av studien. Plassering av en vaskulær tilgangsanordning eller mindre kirurgi er tillatt innen fjorten (14) dager etter studieregistrering (forutsatt at såret har grodd).
  • Anamnese med betydelig tarmreseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon eller annen signifikant malabsorptiv sykdom.
  • Historie om lungebetennelse.
  • Oftalmologiske hensyn: Pasienter med kjente signifikante oftalmologiske tilstander eller kjente risikofaktorer for retinal veneokklusjon er ikke kvalifisert. Spesielt pasienter med en historie med retinal veneokklusjon (RVO), netthinneløsning, retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse, retinopati av prematuritet, sentral serøs korioretinopati (CSSCR), neovaskulær retinopati, intraokulært trykk > 21 mmHg og predisponerende faktorer for RVO (e. , ukontrollert hypertensjon, diabetes eller hyperlipidemi, koagulopati) vil bli ekskludert. Pasienter med langvarige og stabile oftalmologiske funn sekundært til eksisterende tilstander er kvalifisert med passende dokumentasjon og godkjenning fra studieleder og koordineringssenter.
  • Historie med solid organtransplantasjon: Pasienter som har mottatt en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert.
  • Enhver annen sykdom, metabolsk eller psykologisk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som etter etterforskerens oppfatning kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i uakseptabel risiko for behandlingskomplikasjoner.

• Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende:

  • Klinisk signifikante hjertearytmier inkludert bradyarytmier og/eller pasienter som trenger antiarytmisk behandling (med unntak av betablokkere eller digoksin). Pasienter med kontrollert atrieflimmer er ikke ekskludert.
  • Ustabil arytmi
  • Ustabil angina, eller nyoppstått angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, definert som New York Heart Association klasse II eller høyere
  • Hjerteinfarkt innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling
• Kjent kronisk humant immunsviktvirus (HIV).
• Anamnese med CNS-blødning av grad ≥ 2 eller historie med CNS-blødninger innen 28 dager etter studiestart.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende. Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien fordi det ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet.