Cobimetinib bij refractaire Langerhans-celhistiocytose (LCH) en andere histiocytische aandoeningen (NACHO-COBI)

INSLUITINGSCRITERIA:

Leeftijd bij binnenkomst van de studie

• Voor Groep 1: Deelnemer moet ten minste 6 maanden oud en jonger zijn dan 21 jaar op het moment van inschrijving
• Voor Groep 2: Deelnemer mag ten minste 6 maanden oud zijn op het moment van inschrijving
• Voor Groep 3: Deelnemer moet ten minste 6 maanden oud en jonger zijn dan 21 jaar op het moment van inschrijving
• Voor Groep 4: Deelnemer moet 21 jaar of ouder zijn op het moment van inschrijving
• De deelnemer moet in staat zijn om een ​​enterale dosis en formulering van medicatie in te nemen. Studiemedicatie is alleen verkrijgbaar als orale suspensie of tablet die via de mond of via een andere enterale weg kan worden ingenomen, zoals een neus- of maagsonde.
• Biopsie bewezen LCH -AND
• Falen van ten minste eerstelijnstherapie voor hoog-risico LCH met evalueerbare ziekte. -OF
• Falen van ten minste tweedelijnstherapie voor LCH met een laag risico met evalueerbare ziekte. -OF
• Diagnose van LCH-geassocieerde neurodegeneratieve ziekte met radiologische of klinische progressie in de afgelopen 3 maanden. -OF
• Biopsie bewezen JXG, ECD, RDD, histiocytisch sarcoom of andere histiocytaire laesie (nieuw gediagnosticeerde of recidiverende/refractaire ziekte) met evalueerbare actieve ziekte.

Prestatieniveau:

-Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50% voor patiënten ≤ 16 jaar.

Adequate hematologische functie Gedefinieerd als:

• ANC ≥ 0,75 x 10^9/L (niet-ondersteund/zonder groeifactorstimulans)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L (niet ondersteund/zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen).
• Patiënten met beenmergziekte moeten een aantal bloedplaatjes hebben van >/= 75 x 10^9/L (transfusieondersteuning toegestaan) en mogen niet ongevoelig zijn voor bloedplaatjestransfusies.
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl (niet ondersteund/zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen)
• Patiënten met beenmergziekte moeten hemoglobine ≥ 8 g/dl hebben (transfusieondersteuning toegestaan).

Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

- Berekende creatinineklaring (of radio-isotoop GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 of serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Leeftijd 2 tot < 6 jaar: man 0,8 mg/d, vrouw 0,8; 6 tot < 10 jaar: Man 1 mg/dL, Vrouw 1; 10 tot < 13 jaar: Man 1,2 mg/dL; Vrouw 1.2; 13 tot < 16 jaar: Man 1,5 mg/dL; Vrouw 1,4;

≥ 16 jaar: Man 1,7 mg/dL; Vrouw 1,4;

Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• ASAT en ALAT ≤ 2,5x ULN voor leeftijd.
• Serumalbumine ≤ 2 g/dL.

Voor patiënten met een leveraandoening veroorzaakt door een histiocytaire aandoening:

• Patiënten kunnen worden ingeschreven met abnormaal bilirubine, ASAT, ALAT en albumine met documentatie van histiocytische leverziekte.

Adequate hartfunctie Gedefinieerd als:

• Fractionele verkorting (FS) van ≥ 30% of ejectiefractie van ≥ 50% door echocardiogram bij aanvang, zoals bepaald door echocardiografie of multigated acquisitiescan (MUGA) binnen 21 dagen voorafgaand aan registratie in de onderzoeksdatabase. Afhankelijk van de instellingsstandaard is FS of LVEF geschikt voor inschrijving als er slechts één waarde wordt gemeten; als beide waarden worden gemeten, moeten beide waarden voldoen aan bovenstaande criteria
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, hebben een negatieve urine- of serumzwangerschapstest nodig om in aanmerking te komen en opnieuw bij registratie in de database, als er meer dan 2 weken zijn verstreken.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om de anticonceptie-eisen te volgen met behulp van twee vormen van effectieve anticonceptiemethoden voor de duur van de studiebehandeling.

UITSLUITINGSCRITERIA:

- Eerder en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met CYP3A4-inducerende/remmende activiteit: Patiënt die sterke inductoren of remmers van CYP3A4 gebruikt binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot de volgende: erytromycine, claritromycine, ketoconazol, azitromycine, itraconazol, grapefruitsap of sint-janskruid.

• Voorafgaande therapiebeperkingen Voltooiing van eerdere chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of gerichte therapie voor LCH (of andere histiocytische stoornis) ten minste 28 dagen (behalve waar hieronder gespecificeerd) voorafgaand aan registratie in de studiedatabase, met resolutie van alle bijbehorende toxiciteit tot ≤ Graad 1 voorafgaand tot studie-inschrijving (uitzondering voor alopecia en ototoxiciteit die niet ≤ Graad 1 hoeven te worden verholpen). Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de geschiktheidscriteria van het laboratorium is voldaan, wordt de patiënt geacht voldoende te zijn hersteld.

  • Bestralingstherapie in de afgelopen 28 dagen.
  • Elke eerdere behandeling met cobimetinib.
  • Behandeling met een langwerkende hematopoëtische groeifactor binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel of een kortwerkende hematopoëtische groeifactor binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie in de database.
  • Behandeling met hormonale therapie (behalve hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva), immunotherapie, biologische therapie, experimentele therapie of kruidentherapie binnen 28 dagen of < 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan registratie in de database.
  • Behandeling met hooggedoseerde chemotherapie en stamcelredding (autologe stamceltransplantatie) of allogene stamceltransplantatie binnen 90 dagen voorafgaand aan registratie in de onderzoeksdatabase. Anti-GVHD-middelen na transplantatie: Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie.
  • Voor patiënten met hersentumoren (intracraniale massa's), gebruik van anticoagulantia binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie in de onderzoeksdatabase.
  • Corticosteroïde therapie
  • Patiënt is binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel behandeld met onderzoekstherapie.
  • Patiënten die anticoagulantia gebruiken of een reeds bestaande bloedingsstoornis hebben die geen verband houdt met histiocytaire ziekte.

• Uitsluitingen voor andere ziekten

  • Andere actieve maligniteit of voorgeschiedenis van secundaire maligniteit.
  • Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, externe biliaire shunt
  • Infectie: patiënten met een bekende actieve infectie (exclusief gedocumenteerde schimmelinfectie van de nagelbedden) binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiedatabaseregistratie die niet volledig is opgelost.
  • Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie van de studiedatabase, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie. Plaatsing van een vasculair toegangsapparaat of kleine ingreep is toegestaan ​​binnen veertien (14) dagen na inschrijving voor het onderzoek (op voorwaarde dat de wond is genezen).
  • Geschiedenis van significante darmresectie die adequate absorptie of andere significante malabsorptieve ziekte zou verhinderen.
  • Geschiedenis van longontsteking.
  • Oogheelkundige overwegingen: Patiënten met bekende significante oftalmologische aandoeningen of bekende risicofactoren voor retinale veneuze occlusie komen niet in aanmerking. Met name patiënten met een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), netvliesloslating, netvliespathologie bij oftalmologisch onderzoek, prematuriteitsretinopathie, centrale sereuze chorioretinopathie (CSSCR), neovasculaire retinopathie, intraoculaire druk > 21 mmHg en predisponerende factoren voor RVO (bijv. , ongecontroleerde hypertensie, diabetes of hyperlipidemie, coagulopathie) worden uitgesloten. Patiënten met langdurige en stabiele oftalmologische bevindingen secundair aan bestaande aandoeningen komen in aanmerking met de juiste documentatie en goedkeuring van de (mede)voorzitter van de studie en het coördinatiecentrum.
  • Geschiedenis van solide-orgaantransplantatie: Patiënten die eerder een solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
  • Elke andere ziekte, metabole of psychologische stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of de patiënt een onaanvaardbaar risico op behandelingscomplicaties geeft.

• Geschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

  • Klinisch significante hartritmestoornissen, waaronder bradyaritmieën en/of patiënten die antiaritmica nodig hebben (met uitzondering van bètablokkers of digoxine). Patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren worden niet uitgesloten.
  • Onstabiele aritmie
  • Onstabiele angina pectoris, of nieuw optredende angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Symptomatisch congestief hartfalen, gedefinieerd als New York Heart Association klasse II of hoger
  • Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Bekend chronisch humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Voorgeschiedenis van graad ≥ 2 CZS-bloeding of voorgeschiedenis van een CZS-bloeding binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan dit onderzoek omdat er geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit.