Cobimetinib en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) refractaria y otros trastornos histiocíticos (NACHO-COBI)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Edad al ingreso al estudio

• Para el Grupo 1: el participante debe tener al menos 6 meses de edad y menos de 21 años al momento de la inscripción
• Para el Grupo 2: el participante debe tener al menos 6 meses de edad al momento de la inscripción
• Para el Grupo 3: el participante debe tener al menos 6 meses de edad y menos de 21 años al momento de la inscripción
• Para el Grupo 4: el participante debe tener 21 años de edad o más al momento de la inscripción
• El participante debe poder tomar una dosis enteral y una formulación del medicamento. El medicamento del estudio solo está disponible como suspensión oral o tableta que se puede tomar por vía oral u otra vía enteral, como una sonda nasogástrica o gástrica.
• HCL comprobada por biopsia -Y
• Fracaso de al menos el tratamiento de primera línea para la HCL de alto riesgo con enfermedad evaluable. -O
• Fracaso de al menos el tratamiento de segunda línea para la HCL de bajo riesgo con enfermedad evaluable. -O
• Diagnóstico de enfermedad neurodegenerativa asociada a HCL con progresión radiológica o clínica en los últimos 3 meses. -O
• Biopsia probada JXG, ECD, RDD, sarcoma histiocítico u otra lesión histiocítica (enfermedad recién diagnosticada o recidivante/refractaria) con enfermedad activa evaluable.

Nivel de desempeño:

-Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 16 años.

Función hematológica adecuada definida como:

• ANC ≥ 0,75 x 10^9/L (sin soporte/sin estimulante del factor de crecimiento)
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (sin apoyo/sin transfusión en los últimos 7 días).
• Los pacientes con enfermedad de la médula deben tener un recuento de plaquetas >/= 75 x 10^9/L (se permite el soporte de transfusiones) y no deben ser refractarios a las transfusiones de plaquetas.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sin soporte/sin transfusión en los últimos 7 días)
• Los pacientes con enfermedad de la médula deben tener una hemoglobina ≥ 8 g/dL (se permite el soporte transfusional).

Función renal adecuada definida como:

- Depuración de creatinina calculada (o TFG de radioisótopos) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sérica según la edad/sexo de la siguiente manera:

Creatinina sérica máxima (mg/dL) Edad de 2 a < 6 años: Hombre 0,8 mg/d, Mujer 0,8; 6 a < 10 años: Hombre 1 mg/dL, Mujer 1; 10 a < 13 años: Hombre 1,2 mg/dL; Mujer 1.2; 13 a < 16 años: Hombre 1,5 mg/dL; Mujer 1.4;

≥ 16 años: Hombre 1,7 mg/dL; Mujer 1.4;

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• AST y ALT ≤ 2,5x LSN para la edad.
• Albúmina sérica ≤ 2 g/dL.

Para pacientes con enfermedad hepática causada por un trastorno histiocítico:

• Los pacientes pueden inscribirse con bilirrubina, AST, ALT y albúmina anormales con documentación de enfermedad hepática histiocítica.

Función cardíaca adecuada definida como:

• Acortamiento fraccional (FS) de ≥ 30 % o fracción de eyección de ≥ 50 % por ecocardiograma al inicio del estudio, determinado por ecocardiografía o escaneo de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 21 días anteriores al registro en la base de datos del estudio. Dependiendo del estándar institucional, ya sea FS o LVEF es adecuado para la inscripción si solo se mide un valor; si se miden ambos valores, entonces ambos valores deben cumplir con los criterios anteriores
• Las pacientes en edad fértil requieren una prueba de embarazo en orina o suero negativa para ser elegibles y nuevamente en el registro de la base de datos, si han transcurrido más de 2 semanas.
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar seguir los requisitos anticonceptivos utilizando dos formas de métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del tratamiento del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

- Uso previo y concomitante de medicamentos con actividad inductora/inhibidora de CYP3A4: Paciente que toma inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio, incluidos, entre otros, los siguientes: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, azitromicina, itraconazol, jugo de toronja o la hierba de San Juan.

• Restricciones de terapia previa Finalización de quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o terapia dirigida previa para HCL (u otro trastorno histiocítico) al menos 28 días (excepto cuando se especifica a continuación) antes del registro en la base de datos del estudio, con resolución de toda la toxicidad asociada a ≤ Grado 1 antes para la inclusión en el estudio (a excepción de la alopecia y la ototoxicidad que no necesitan ser resueltas ≤ Grado 1). Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del tiempo requerido se cumplen los criterios de elegibilidad del laboratorio, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

  • Radioterapia en los últimos 28 días.
  • Cualquier tratamiento previo con Cobimetinib.
  • Tratamiento con un factor de crecimiento hematopoyético de acción prolongada dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o un factor de crecimiento hematopoyético de acción corta dentro de los 7 días anteriores al registro en la base de datos.
  • Tratamiento con terapia hormonal (excepto terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales), inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia herbaria contra el cáncer dentro de los 28 días o < 5 semividas, lo que sea más largo, antes del registro en la base de datos.
  • Tratamiento con quimioterapia de dosis alta y rescate de células madre (trasplante autólogo de células madre) o trasplante alogénico de células madre dentro de los 90 días anteriores al registro en la base de datos del estudio. Agentes anti-GVHD después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
  • Para pacientes con tumores cerebrales (masas intracraneales), uso de anticoagulantes dentro de los 7 días anteriores al registro en la base de datos del estudio.
  • Terapia con corticosteroides
  • El paciente ha recibido tratamiento con terapia en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
  • Pacientes que toman anticoagulantes o tienen un trastorno hemorrágico preexistente no relacionado con la enfermedad histiocítica.

• Exclusiones por otras enfermedades

  • Otra malignidad activa o antecedentes de malignidad secundaria.
  • Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa
  • Infección: Pacientes que tienen una infección activa conocida (excluyendo la infección fúngica documentada de los lechos ungueales) dentro de los 28 días anteriores al registro en la base de datos del estudio que no se ha resuelto por completo.
  • Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al registro en la base de datos del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio. Se permite la colocación de un dispositivo de acceso vascular o una cirugía menor dentro de los catorce (14) días posteriores a la inscripción en el estudio (siempre que la herida haya cicatrizado).
  • Antecedentes de resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada u otra enfermedad de malabsorción significativa.
  • Historia de neumonitis.
  • Consideraciones oftalmológicas: los pacientes con afecciones oftalmológicas significativas conocidas o factores de riesgo conocidos de oclusión de la vena retiniana no son elegibles. Específicamente, los pacientes con antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), desprendimiento de retina, patología retiniana en el examen oftalmológico, retinopatía del prematuro, coriorretinopatía serosa central (CSSCR), retinopatía neovascular, presión intraocular > 21 mmHg y factores predisponentes a la OVR (p. , hipertensión no controlada, diabetes o hiperlipidemia, coagulopatía) serán excluidos. Los pacientes con hallazgos oftalmológicos estables y de larga data secundarios a condiciones existentes son elegibles con la documentación adecuada y la aprobación del (Co)presidente del estudio y el Centro de coordinación.
  • Antecedentes de trasplante de órganos sólidos: los pacientes que hayan recibido un trasplante de órganos sólidos anteriormente no son elegibles.
  • Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica o psicológica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que, en opinión del investigador, contraindique el uso de un fármaco en investigación o coloque al paciente en un riesgo inaceptable de complicaciones del tratamiento.

• Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas, incluidas bradiarritmias y/o pacientes que requieren tratamiento antiarrítmico (con la excepción de betabloqueantes o digoxina). No se excluyen los pacientes con fibrilación auricular controlada.
  • arritmia inestable
  • Angina inestable o angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, definida como Clase II o superior de la New York Heart Association
  • Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Virus de la inmunodeficiencia humana crónica (VIH) conocido.
• Antecedentes de hemorragia del SNC de grado ≥ 2 o antecedentes de cualquier hemorragia del SNC en los 28 días anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres embarazadas o lactantes no participarán en este estudio porque no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos.