Anti-PD-1 mAb Plus Modulador Metabólico em Tumores Sólidos Malignos

Critério de inclusão:

1. Melanoma avançado confirmado histologicamente ou citologicamente, carcinoma de células renais, NSCLC, HCC (somente Child Pugh Classe A), tumores sólidos MSI-alto, câncer urotelial, junção GE/adenocarcinoma gástrico ou HNSCC para o qual o padrão atual de tratamento de cuidados para seu estágio de doença seria com monoterapia com Pembrolizumabe ou Nivolumabe.
2. Tumor acessível para pré-tratamento (basal) e biópsia pós-tratamento. O tumor deve estar acessível para core ou biópsia cirúrgica (excisional/incisional), FNA não é adequado
3. Idade ≥ 18 anos
4. Ter pelo menos uma área mensurável da doença (lesão-alvo) com base no RECIST 1.1.
5. Status de desempenho ECOG 0-2

6. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL plaquetas ≥100.000/mcL bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN depuração da creatinina institucional ≥40 mL/min/1,73 m2

7. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.
9. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
11. Se for conhecido por ter metástases cerebrais anteriores, não deve haver evidência de doença cerebral ativa (aumento e/ou lesões sintomáticas) na avaliação por RM/TC.
12. Um paciente com DM tipo II que atualmente não requer medicação prescrita para tratamento de diabetes e não recebeu metformina, insulina, sulfoniluréias ou tiazolidinedionas dentro de 60 dias do início do tratamento do estudo pode ser incluído no estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com terapia anterior de mAb anti-PD-1 ou anti-PD-L1
2. Pacientes com DM tipo I ou qualquer paciente que tenha recebido metformina, insulina, sulfoniluréias ou tiazolidinedionas dentro de 60 dias do início do tratamento do estudo por qualquer motivo.
3. Gravidez ou amamentação. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade para evitar a gravidez. Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional. Além disso, os homens incluídos neste estudo devem ser informados sobre os riscos para qualquer parceira sexual com potencial para engravidar e devem praticar um método eficaz de controle de natalidade.
4. Todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes de receber o produto experimental pela primeira vez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber o produto experimental e não deve ser incluída no estudo.
5. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem terapia sistêmica ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo.
6. História de doença cardíaca não controlada (por exemplo, hipertensão não controlada, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses)
7. Insuficiência cardíaca sintomática ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
8. Doença psiquiátrica ou outros problemas sociais que limitam a adesão
9. Tem história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonia não infecciosa atualmente ativa.
10. Tratamento com um medicamento não aprovado ou experimental dentro de 14 dias antes do Dia 1 do tratamento do estudo.
11. Malignidade anterior em 2 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma do colo do útero ou câncer de próstata.
12. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
13. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Por revisão do histórico médico
14. Hipersensibilidade à metformina, rosiglitazona, pembrolizumabe ou nivolumabe
15. Incapaz de tomar comprimidos por via oral ou via tubo de alimentação
16. História de acidose de qualquer tipo ou ingestão habitual de 5 ou mais bebidas alcoólicas por dia.
17. Pacientes que necessitam de tratamento ativo com rifampicina ou genfibrozil para outras condições médicas.