Anti-PD-1 mAb Plus Modulatore metabolico nei tumori maligni solidi

Criterio di inclusione:

1. Melanoma avanzato confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma a cellule renali, NSCLC, HCC (solo classe Child Pugh A), tumori solidi MSI-High, carcinoma uroteliale, giunzione GE/adenocarcinoma gastrico o HNSCC per i quali l'attuale trattamento standard di cura per il loro stadio di malattia sarebbe con Pembrolizumab o Nivolumab in monoterapia.
2. Tumore accessibile per il pretrattamento (basale) e la biopsia post trattamento. Il tumore deve essere accessibile per la biopsia del nucleo o chirurgica (escissionale/incisionale), la FNA non è adeguata
3. Età ≥ 18 anni
4. Avere almeno un'area di malattia misurabile (lesione target) basata su RECIST 1.1.
5. Performance status ECOG 0-2

6. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL piastrine ≥100.000/mcL bilirubina totale ≤ limite superiore normale istituzionale (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale Clearance della creatinina ≥40 mL/min/1,73 m2

7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite o ad astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile sono quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o che non sono state libere dalle mestruazioni per > 1 anno.
9. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
11. Se noto per avere precedenti metastasi cerebrali, non deve avere evidenza di malattia cerebrale attiva (ingrandimento e/o lesioni sintomatiche) alla valutazione MRI/TC.
12. Un paziente con DM di tipo II che attualmente non necessita di prescrizione medica per il trattamento del diabete e non ha ricevuto metformina, insulina, sulfoniluree o tiazolidinedioni entro 60 giorni dall'inizio del trattamento in studio può essere arruolato nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con precedente terapia con mAb anti-PD-1 o anti-PD-L1
2. - Pazienti con DM di tipo I o qualsiasi paziente che abbia ricevuto metformina, insulina, sulfoniluree o tiazolidinedioni entro 60 giorni dall'inizio del trattamento in studio per qualsiasi motivo.
3. Gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile (WOCBP) devono praticare metodi accettabili di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza. Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio devono essere informati dei rischi per qualsiasi partner sessuale potenzialmente fertile e devono praticare un efficace metodo di controllo delle nascite.
4. Tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di ricevere il prodotto sperimentale. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere il prodotto sperimentale e non deve essere arruolata nello studio.
5. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine, morbo di Graves o psoriasi che non richiedono terapia sistemica o asma/atopia infantile risolta costituirebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio.
6. Anamnesi di malattia cardiaca incontrollata (ad esempio, ipertensione incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti)
7. Insufficienza cardiaca sintomatica o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
8. Malattie psichiatriche o altri problemi sociali che limitano la compliance
9. - Ha una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attualmente attiva.
10. Trattamento con un farmaco non approvato o sperimentale entro 14 giorni prima del Giorno 1 del trattamento in studio.
11. Precedenti tumori maligni entro 2 anni ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma della cervice o carcinoma della prostata.
12. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
13. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Per revisione della storia medica
14. Ipersensibilità a metformina, rosiglitazone, pembrolizumab o nivolumab
15. Incapace di assumere pillole per via orale o tramite sondino
16. Storia di acidosi di qualsiasi tipo o assunzione abituale di 5 o più bevande alcoliche al giorno.
17. Pazienti che richiedono un trattamento attivo con Rifampicina o Gemfibrozil per altre condizioni mediche.