Anti-PD-1 mAb Plus modulateur métabolique dans les tumeurs malignes solides

Critère d'intégration:

1. Mélanome avancé histologiquement ou cytologiquement confirmé, carcinome à cellules rénales, NSCLC, HCC (Child Pugh classe A uniquement), tumeurs solides MSI-High, cancer urothélial, jonction GE/adénocarcinome gastrique ou HNSCC pour lesquels le traitement standard actuel pour leur stade de maladie serait avec Pembrolizumab ou Nivolumab en monothérapie.
2. Tumeur accessible pour la biopsie avant traitement (ligne de base) et après traitement. La tumeur doit être accessible pour une biopsie au trocart ou chirurgicale (excisionnelle/incisionnelle), la FNA n'est pas adéquate
3. Âge ≥ 18 ans
4. Avoir au moins une zone mesurable de la maladie (lésion cible) basée sur RECIST 1.1.
5. Statut de performance ECOG 0-2

6. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL plaquettes ≥100 000/mcL bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN clairance de la créatinine ≥40 mL/min/1,73 m2

7. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
8. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
9. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
11. S'il est connu pour avoir des métastases cérébrales antérieures, ne doit pas avoir de preuve de maladie cérébrale active (élargissement et / ou lésions symptomatiques) lors de l'évaluation IRM / CT.
12. Un patient atteint de diabète de type II qui n'a pas actuellement besoin de médicaments sur ordonnance pour le traitement du diabète et qui n'a pas reçu de metformine, d'insuline, de sulfonylurées ou de thiazolidinediones dans les 60 jours suivant le début du traitement de l'étude peut être inscrit à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 mAb antérieur
2. Patients atteints de diabète de type I ou tout patient ayant reçu de la metformine, de l'insuline, des sulfonylurées ou des thiazolidinediones dans les 60 jours suivant le début du traitement à l'étude pour quelque raison que ce soit.
3. Grossesse ou allaitement. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent pratiquer des méthodes de contraception acceptables pour éviter une grossesse. Avant l'inscription à l'étude, le WOCBP doit être informé de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent être informés des risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception.
4. Tous les WOCBP DOIVENT avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première réception du produit expérimental. Si le test de grossesse est positif, la patiente ne doit pas recevoir de produit expérimental et ne doit pas être incluse dans l'étude.
5. A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude.
6. Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée (par exemple, hypertension non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents)
7. Insuffisance cardiaque symptomatique ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
8. Maladie psychiatrique ou autres problèmes sociaux limitant l'observance
9. A des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes, des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonie non infectieuse actuellement active.
10. Traitement avec un médicament non approuvé ou expérimental dans les 14 jours précédant le jour 1 du traitement à l'étude.
11. Malignité antérieure dans les 2 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un cancer de la prostate correctement traité.
12. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
13. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Par examen des antécédents médicaux
14. Hypersensibilité à la metformine, à la rosiglitazone, au pembrolizumab ou au nivolumab
15. Impossible de prendre des pilules par voie orale ou via une sonde d'alimentation
16. Antécédents d'acidose de tout type ou consommation habituelle de 5 boissons alcoolisées ou plus par jour.
17. Les patients qui nécessitent un traitement actif avec Rifampin ou Gemfibrozil pour d'autres conditions médicales.