Registro Italiano CCM

Introdução O sistema Cardiac Contractility Modulation (CCM) é um dispositivo cardíaco implantável indicado para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca sintomática com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, apesar da terapia médica e elétrica otimizada.

Este sistema consiste em um gerador ao qual são conectados dois eletrodos de estimulação, que são fixados no septo interventricular e fornecem sinais elétricos não excitatórios durante o período refratário ventricular absoluto, com o objetivo de influenciar as propriedades de contratilidade do miocárdio em pacientes com doença crônica insuficiência cardíaca. O gerador do dispositivo é recarregável e o paciente é equipado com um carregador especial, enquanto o dispositivo pode ser interrogado por meio de um programador especial.

Os estudos atualmente disponíveis indicam que a terapia com MCC é segura e eficaz para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca sintomática com função sistólica ventricular esquerda reduzida, apesar da terapia médica apropriada e otimizada. Com base nos dados disponíveis de estudos clínicos, a aplicação de sinais CCM ao coração durante o período refratário absoluto pode aumentar a força de contração do miocárdio. Em particular, foi relatada uma melhora significativa na qualidade de vida e tolerância ao exercício (destacada pelas melhorias no teste de caminhada de 6 minutos e no pico de VO2 no teste de exercício cardiopulmonar), juntamente com um impacto potencial em hospitalizações por problemas cardíacos fracasso e sobrevivência. Além disso, a terapia com MCC reverte as características do remodelamento ventricular esquerdo típico da descompensação e melhora a reserva contrátil ventricular esquerda. Esses efeitos são resultado de uma cadeia de processos moleculares intracelulares, alguns dos quais se tornam evidentes em poucos segundos após o início do CCM. Por exemplo, foi demonstrado que os sinais CCM normalizam a fosforilação de proteínas reguladoras, como fosfolambam in vitro, em poucos segundos após o tratamento. Este efeito rápido desencadeia uma série de eventos moleculares que resultam na restauração da função celular e na melhora aguda da força contrátil. A longo prazo, ocorre progressiva normalização da expressão anormal do programa gênico fetal característico da insuficiência cardíaca e redução progressiva do volume diastólico final com aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Esses efeitos nos mecanismos de sinalização intracelular também se estendem a regiões do ventrículo distantes da área de entrega do impulso.

O registro prospectivo Este registro prospectivo inclui pacientes submetidos a implante de CCM para a presença de insuficiência cardíaca com função sistólica ventricular esquerda reduzida (FE < 45%) que são sintomáticos apesar da terapia farmacológica e elétrica otimizada. O estudo de ensaio clínico (registro prospectivo) será conduzido de acordo com este protocolo, com a Declaração de Helsinque e com o parecer favorável do Comitê de Ética local dos Centros participantes. Critérios de inclusão e exclusão detalhados completos são relatados na seção específica.

Objetivo do estudo Este registro observacional prospectivo destina-se a coletar dados uniformemente sobre pacientes tratados com CCM. Os dados serão utilizados para avaliar os efeitos clínicos e instrumentais a médio e longo prazo em pacientes tratados com terapia CCM e terão valor puramente científico.

Em particular, o objetivo do registro é investigar o impacto da CCM nas características clínicas e funcionais dos pacientes inscritos no final do acompanhamento em relação ao valor basal: classe NYHA, distância do teste de caminhada de 6 minutos , fração e volumes de ejeção do ventrículo esquerdo , qualidade de vida expressa por meio de questionário específico (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, MLWHF), internações por insuficiência cardíaca ou progressão da doença cardíaca de base. Esses parâmetros serão avaliados e analisados ​​de forma observacional 24 meses após o início do estudo e posteriormente anualmente.

Além disso, a sobrevida dos pacientes submetidos à implantação do dispositivo CCM será avaliada de forma observacional. Por fim, as complicações relacionadas ao dispositivo serão avaliadas como resultado de segurança e outros eventos adversos cardiovasculares também serão avaliados.

Esses parâmetros serão avaliados globalmente em toda a população adscrita, e também separadamente em três grupos pré-especificados: pacientes com FE entre 36% e 45% (em NYHA classe III, IV ou II com internações prévias por insuficiência cardíaca); pacientes com EF entre 25% e 36% portadores de CRT-D/P ("non-responders"); pacientes com FE entre 25% e 35% não portadores de CRT-D/P; pacientes com FE

Parâmetros clínicos e instrumentais

Os seguintes dados serão coletados em condições basais no momento da inscrição:

1. Idade, sexo, peso, IMC
2. Comorbidade: diabetes mellitus, hipertensão, insuficiência renal, DPOC, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral prévio, doença vascular periférica
3. classe NYHA
4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo, volumes e diâmetros sistólicos e diastólicos finais, função diastólica, grau de insuficiência mitral, tamanho e contratilidade do ventrículo direito, sPAP (ecocardiograma)
5. Pressão arterial sistólica
6. Etiologia da cardiomiopatia (isquêmica, idiopática, valvular, hipertensiva, outra)
7. Duração do QRS basal

8. Dados laboratoriais (de acordo com a prática clínica normal do Centro para pacientes com insuficiência cardíaca):

   para. Hemoglobina [g/dL] b. Linfócitos [%] c. Ácido úrico [mg/dL] d. Creatinina [mg/dL] e. Colesterol total [mg/dl] f. Sódio [mmol / L] g. BNP ou NT-proBNP [pg/mL] h. ST2 solúvel [ng / ml]

9. Terapia atual, incluindo o seguinte:

   para. Inibidores da ECA [S/N] b. Betabloqueadores [S/N] c. Bloqueadores dos receptores de angiotensina [S/N] d. Inibidores da neprilisina do receptor de angiotensina [S/N] e. Estatinas [S/N] f. Alopurinol [S/N] g. Antagonistas da aldosterona [S/N] h. Diuréticos [S/N e dosagem]

10. Ciclos anteriores de Levosimendana (número)
11. Dispositivos já implantados antes da inscrição [nenhum / CRT-P / ICD / CRT-D)
12. Número de hospitalizações por insuficiência cardíaca no último ano
13. Qualidade de vida, avaliada pelo "Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire" (MLWHFQ)

14. Tolerância ao exercício, medida com (de acordo com a prática clínica do Centro):

    1. pico de consumo de oxigênio (VO 2) determinado durante testes de exercício cardiopulmonar;
    2. distância do teste de caminhada de 6 minutos.

Medidas de segurança:

Os eventos adversos relacionados ao dispositivo, procedimento de implante ou terapia CCM são coletados no registro como parâmetro de segurança. Cada tipo de complicação é registrado no registro, classificado como maior se levar à morte, colocar em risco a vida ou exigir tratamento invasivo, hospitalização ou internação prolongada devido à necessidade de resolução da complicação. As demais complicações são classificadas como menores.

No caso de pacientes submetidos a transplante cardíaco ou implantação de LVAD, ou em caso de interrupção da terapia ou explantação de um dispositivo, as informações serão registradas com a motivação para a interrupção do tratamento.

Parâmetros do dispositivo

Os seguintes parâmetros do dispositivo CCM serão registrados em cada visita de acompanhamento, realizada de acordo com a prática clínica normal para pacientes com este dispositivo:

• Atividade de estimulação: RV [Ativo/Inativo], LS [Ativo/Inativo]
• Amplitude da estimulação CCM [Volt] Detecção do dispositivo [RV e LS]
• Porcentagem de terapia CCM (ou seja, porcentagem de batimentos cardíacos que realmente recebem terapia CCM dentro das horas programadas)
• Número de horas de terapia CCM agendadas por dia
• Número de horas reais de terapia CCM por dia

Desenho do estudo Este registro é um estudo multicêntrico, prospectivo, observacional, aberto, com o objetivo de avaliar o efeito clínico da terapia com MCC durante um seguimento em um número aberto de indivíduos com insuficiência cardíaca e insuficiência ventricular esquerda moderada a grave disfunção sistólica apesar da terapêutica médica adequada, a longo prazo e com uma duração mínima de 24 meses.

O tamanho da amostra é aberto, sendo um registro observacional; no entanto, um tamanho de amostra de 200 pacientes é previsto para completar a inscrição e analisar todos os dados; uma análise preliminar será realizada após os primeiros 100 pacientes inscritos.

O procedimento de implante envolve a introdução de dois eletrodos de estimulação de fixação ativa, fixados no septo interventricular e conectados ao gerador CCM (Optimizer Smart IV, Impulse Dynamic e quaisquer versões subsequentes do mesmo dispositivo) inserido na bolsa subcutânea ou submuscular. A implantação utiliza um acesso vascular via veia cefálica ou subclávia direita ou esquerda. O sinal CCM entregue consiste em 2-3 pulsos bifásicos com duração de 10 mseg (duração total de cerca de 20 ms) com uma amplitude entre 4,0 e 7,5 V, entregues durante o período refratário absoluto do ventrículo, a uma distância de 40 mseg da detecção ventricular (Kuschyk J, Rev Cardiovasc Med 2017). O dispositivo CCM é compatível com outros dispositivos de estimulação e desfibrilação já implantados no paciente; no momento do implante, os dispositivos são verificados para confirmar a ausência de interferência entre os dispositivos. O paciente é instruído a carregar a bateria do aparelho semanalmente.

Acompanhamento O acompanhamento clínico inclui check-ups aos 3 meses, 6 meses, 12 meses e a cada 6 meses a partir de então.

Cada visita de acompanhamento clínico inclui a realização de exame objetivo, ECG, controle do funcionamento do aparelho, aplicação do questionário MLWHF sobre qualidade de vida, teste de caminhada de 6 minutos (ou teste de exercício cardiopulmonar quando necessário) e avaliação e titulação de a terapia farmacológica.

Além disso, durante as consultas de acompanhamento de 3 meses, 12 meses e a cada 12 meses, um ecocardiograma transtorácico e testes de química do sangue são agendados.

Os seguintes dados serão registrados e inseridos no banco de dados do estudo no momento da inscrição e durante as visitas de acompanhamento, de acordo com o desenho do estudo:

• Histórico clínico, incluindo dados demográficos e terapia em andamento
• ECG (ritmo, duração do QRS)
• classe NYHA
• Pontuação do questionário MLWHF

• Distância do teste de caminhada de seis minutos

  - Resultados do teste de esforço cardiopulmonar (quando realizado)

• Dados ecocardiográficos (diâmetros e volumes do ventrículo esquerdo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, função diastólica, grau de insuficiência mitral, tamanho e contratilidade do ventrículo direito, sPAP)
• Parâmetros necessários para calcular a pontuação SHFM
• Parâmetros de operação e programação do dispositivo
• Terapia farmacológica durante o seguimento
• Quaisquer hospitalizações por insuficiência cardíaca ou progressão da doença cardíaca subjacente
• Administração de levosimendan
• Dosagem de NT-proBNP e sST2
• Possível interrupção do tratamento e motivo da interrupção
• Complicações relacionadas com a terapia CCM

O estudo não inclui a execução de investigações clínicas adicionais, exames instrumentais, administração de medicamentos ou serviços adicionais que não estejam incluídos na prática clínica normal de acompanhamento de pacientes submetidos à terapia CCM. A inscrição ou não no registo não prejudica a indicação para a implantação do dispositivo, nem a gestão do seguimento do ponto de vista clínico-instrumental ou das consultas de seguimento. Não estão previstas despesas adicionais por parte dos centros participantes, nem financiamento por parte de empresas externas, nem compensação aos investigadores ou aos pacientes inscritos. O consentimento ou recusa em ser inscrito no registro não altera o manejo clínico normal de pacientes submetidos a implante de MCC ou tratamento de insuficiência cardíaca.

Conclusão Este registro prospectivo observacional multicêntrico visa avaliar o impacto clínico da terapia de modulação da contratilidade cardíaca (CCM) em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática com função sistólica do ventrículo esquerdo moderada ou gravemente prejudicada. Este estudo permitirá avaliar o impacto clínico a longo prazo da terapêutica da MCC na capacidade funcional, sintomas e qualidade de vida dos doentes, internamentos por descompensação e progressão da doença de base, bem como a sobrevivência e complicações observadas, com o objetivo de avaliar definem o papel da terapia com MCC no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca com função sistólica ventricular esquerda reduzida.