CCM Registro Italiano

Introduzione Il sistema di modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) è un dispositivo cardiaco impiantabile indicato per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro nonostante una terapia medica ed elettrica ottimale.

Questo sistema è costituito da un generatore a cui sono collegati due elettrocateteri di stimolazione, che sono fissati sul setto interventricolare e forniscono segnali elettrici non eccitatori durante il periodo refrattario ventricolare assoluto, con lo scopo di influenzare le proprietà di contrattilità del miocardio in pazienti con malattia cronica insufficienza cardiaca. Il generatore del dispositivo è ricaricabile, e il paziente è dotato di un apposito caricatore, mentre il dispositivo può essere interrogato tramite un apposito programmatore.

Gli studi attualmente disponibili indicano che la terapia CCM è sicura ed efficace per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra nonostante una terapia medica appropriata e ottimizzata. Sulla base dei dati disponibili da studi clinici, l'applicazione di segnali CCM al cuore durante il periodo refrattario assoluto può aumentare la forza di contrazione del miocardio. In particolare, è stato riportato un significativo miglioramento della qualità della vita e della tolleranza all'esercizio (evidenziato dai miglioramenti nel test del cammino in 6 minuti e nel picco di VO2 nel test da sforzo cardiopolmonare), insieme a un potenziale impatto sui ricoveri per cardiopatie fallimento e sopravvivenza. Inoltre, la CCM terapia inverte le caratteristiche di rimodellamento ventricolare sinistro tipiche dello scompenso e migliora la riserva contrattile ventricolare sinistra. Questi effetti sono il risultato di una catena di processi molecolari intracellulari, alcuni dei quali diventano evidenti entro pochi secondi dall'inizio del CCM. Ad esempio, è stato dimostrato che i segnali CCM normalizzano la fosforilazione di proteine ​​​​regolatrici come il fosfolambano in vitro entro pochi secondi dal trattamento. Questo rapido effetto innesca una serie di eventi molecolari che si traducono nel ripristino della funzione cellulare e nel miglioramento acuto della forza contrattile. A lungo termine si assiste ad una progressiva normalizzazione dell'espressione abnorme del programma genico fetale caratteristico dello scompenso cardiaco e ad una progressiva riduzione del volume telediastolico con aumento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Questi effetti sui meccanismi di segnalazione intracellulare si estendono anche alle regioni del ventricolo lontane dall'area di consegna dell'impulso.

Il registro prospettico Questo registro prospettico include pazienti sottoposti a impianto di CCM per la presenza di scompenso cardiaco con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (FE < 45%) che sono sintomatici nonostante terapia farmacologica ed elettrica ottimale. Lo studio di sperimentazione clinica (registro prospettico) sarà condotto in accordo con il presente protocollo, con la Dichiarazione di Helsinki e con il parere favorevole del Comitato Etico locale dei Centri partecipanti I criteri di inclusione ed esclusione completi sono riportati nell'apposita sezione.

Obiettivo dello studio Questo registro osservazionale prospettico ha lo scopo di raccogliere dati in modo uniforme sui pazienti trattati con CCM. I dati saranno utilizzati per valutare gli effetti clinici e strumentali a medio e lungo termine sui pazienti trattati con terapia CCM e avranno valore prettamente scientifico.

In particolare, l'obiettivo del registro è quello di indagare l'impatto del CCM sulle caratteristiche cliniche e funzionali dei pazienti arruolati al termine del follow-up rispetto al valore basale: classe NYHA, 6-minute walking test distance , frazione e volumi di eiezione ventricolare sinistra, qualità della vita espressa attraverso un questionario specifico (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, MLWHF), ricoveri per scompenso cardiaco o progressione della cardiopatia sottostante. Questi parametri saranno valutati e analizzati in modo osservazionale 24 mesi dopo l'inizio dello studio e successivamente annualmente.

Inoltre, la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a impianto di dispositivo CCM sarà valutata in modo osservazionale. Infine, le complicanze correlate al dispositivo saranno valutate come risultato di sicurezza e verranno valutati anche altri eventi avversi cardiovascolari.

Questi parametri saranno valutati globalmente nell'intera popolazione arruolata, e anche separatamente in tre gruppi pre-specificati: pazienti con FE compresa tra il 36% e il 45% (in classe NYHA III, IV o II con precedenti ricoveri per scompenso cardiaco); pazienti con FE tra il 25% e il 36% portatori di CRT-D/P ("non-responder"); pazienti con FE tra il 25% e il 35% non portatori di CRT-D/P; pazienti con FE

Parametri clinici e strumentali

I seguenti dati saranno raccolti in condizioni basali al momento dell'arruolamento:

1. Età, sesso, peso, BMI
2. Comorbidità: diabete mellito, ipertensione, insufficienza renale, BPCO, fibrillazione atriale, precedente ictus, malattia vascolare periferica
3. Classe NYHA
4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra, volumi e diametri telesistolici e telediastolici, funzione diastolica, grado di insufficienza mitralica, dimensioni e contrattilità del ventricolo destro, sPAP (ecocardiogramma)
5. Pressione sanguigna sistolica
6. Eziologia della cardiomiopatia (ischemica, idiopatica, valvolare, ipertensiva, altro)
7. Durata del QRS basale

8. Dati di laboratorio (secondo la normale pratica clinica del Centro per i pazienti con scompenso cardiaco):

   a. Emoglobina [g/dL] b. Linfociti [%] c. Acido urico [mg/dL] d. Creatinina [mg/dL] e. Colesterolo totale [mg/dl] f. Sodio [mmol/L] g. BNP o NT-proBNP [pg/mL] h. Solubile ST2 [ng/ml]

9. Terapia in corso, inclusi i seguenti:

   a. ACE-inibitori [S/N] b. Beta-bloccanti [S/N] c. Bloccanti del recettore dell'angiotensina [S / N] d. Inibitori della neprilisina del recettore dell'angiotensina [S/N] e. Statine [S / N] f. Allopurinolo [Y / N] g. Antagonisti dell'aldosterone [S / N] h. Diuretici [S/N e dosaggio]

10. Cicli precedenti di Levosimendan (numero)
11. Dispositivi già impiantati prima dell'arruolamento [nessuno / CRT-P / ICD / CRT-D)
12. Numero di ricoveri per scompenso cardiaco nell'ultimo anno
13. Qualità della vita, valutata dal "Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire" (MLWHFQ)

14. Tolleranza allo sforzo, misurata con (secondo la pratica clinica del Centro):

    1. picco del consumo di ossigeno (VO 2) determinato durante i test da sforzo cardiopolmonare;
    2. Test di camminata di 6 minuti.

Misure di sicurezza:

Gli eventi avversi correlati al dispositivo, alla procedura di impianto o alla terapia CCM sono raccolti nel registro come parametro di sicurezza. Nel registro viene iscritta ogni tipologia di complicanza, classificata come maggiore se porta alla morte, mette in pericolo la vita o richiede un trattamento invasivo, un ricovero o un ricovero prolungato per la necessità di risolvere la complicanza. Le altre complicanze sono classificate come minori.

In caso di pazienti sottoposti a trapianto di cuore o impianto di LVAD, o in caso di interruzione della terapia o espianto di un dispositivo, l'informazione sarà registrata con la motivazione dell'interruzione del trattamento.

Parametri del dispositivo

I seguenti parametri del dispositivo CCM verranno registrati ad ogni visita di follow-up, effettuata secondo la normale pratica clinica per i pazienti con questo dispositivo:

• Attività di stimolazione: RV [Attivo/Inattivo], LS [Attivo/Inattivo]
• Ampiezza della stimolazione CCM [Volt] Rilevamento del dispositivo [RV e LS]
• Percentuale di terapia CCM (ovvero percentuale di battiti cardiaci che effettivamente ricevono la terapia CCM entro le ore programmate)
• Numero di ore di terapia CCM programmate al giorno
• Numero di ore effettive di terapia CCM al giorno

Disegno dello studio Questo registro è uno studio multicentrico, prospettico, osservazionale, in aperto, con l'obiettivo di valutare l'effetto clinico della terapia CCM durante un follow-up in un numero aperto di soggetti con insufficienza cardiaca e ventricolo sinistro da moderato a grave disfunzione sistolica nonostante un'appropriata terapia medica, a lungo termine e per una durata minima di 24 mesi.

La dimensione del campione è aperta, essendo un registro osservazionale; tuttavia, è previsto un campione di 200 pazienti per completare l'arruolamento e analizzare tutti i dati; un'analisi preliminare verrà eseguita seguendo i primi 100 pazienti arruolati.

La procedura di impianto prevede l'introduzione di due elettrocateteri di stimolazione a fissazione attiva, fissati sul setto interventricolare, e collegati al generatore CCM (Optimizer Smart IV, Impulse Dynamic, ed eventuali successive versioni dello stesso dispositivo) inserito nella tasca sottocutanea o sottomuscolare. L'impianto utilizza un accesso vascolare attraverso la vena cefalica o succlavia destra o sinistra. Il segnale CCM erogato consiste in 2-3 impulsi bifasici della durata di 10 msec (durata totale di circa 20 ms) con un'ampiezza compresa tra 4.0 e 7.5 V, erogati durante il periodo refrattario assoluto del ventricolo, ad una distanza di 40 msec dal sensing ventricolare (Kuschyk J, Rev Cardiovasc Med 2017). Il dispositivo CCM è compatibile con altri dispositivi di stimolazione e defibrillazione già impiantati nel paziente; al momento dell'impianto, i dispositivi vengono controllati per confermare l'assenza di interferenze tra i dispositivi. Al paziente viene chiesto di caricare settimanalmente la batteria del dispositivo.

Follow-up Il follow-up clinico comprende controlli a 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e successivamente ogni 6 mesi.

Ogni visita di follow-up clinico prevede l'esecuzione di esame obiettivo, ECG, controllo del funzionamento del dispositivo, somministrazione del questionario MLWHF sulla qualità della vita, test del cammino di 6 minuti (o test da sforzo cardiopolmonare quando richiesto) e valutazione e titolazione del la terapia farmacologica.

Inoltre, durante le visite di controllo trimestrali, annuali e ogni 12 mesi, sono previsti ecocardiogramma transtoracico ed esami ematochimici.

I seguenti dati saranno registrati e inseriti nel database dello studio al momento dell'arruolamento e durante le visite di follow-up, come da disegno di studio:

• Anamnesi clinica, inclusi dati demografici e terapia in corso
• ECG (ritmo, durata QRS)
• Classe NYHA
• Punteggio del questionario MLWHF

• Test di camminata di sei minuti

  - Risultati dello stress test cardiopolmonare (se eseguito)

• Dati ecocardiografici (diametri e volumi del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ventricolare sinistra, funzione diastolica, grado di insufficienza mitralica, dimensioni e contrattilità del ventricolo destro, sPAP)
• Parametri richiesti per il calcolo del punteggio SHFM
• Parametri di funzionamento e programmazione del dispositivo
• Terapia farmacologica durante il follow-up
• Eventuali ricoveri per insufficienza cardiaca o progressione della malattia cardiaca sottostante
• Somministrazione di levosimendan
• Dosaggio di NT-proBNP e sST2
• Possibile interruzione del trattamento e motivo dell'interruzione
• Complicanze legate alla terapia CCM

Lo studio non prevede l'esecuzione di ulteriori indagini cliniche, esami strumentali, somministrazione di farmaci o servizi aggiuntivi che non rientrano nella normale pratica clinica della gestione del follow-up dei pazienti sottoposti a terapia CCM. L'iscrizione o meno al Registro non pregiudica l'indicazione all'impianto del dispositivo, né la gestione del follow-up dal punto di vista clinico-strumentale e delle visite di follow-up. Non sono previste spese aggiuntive da parte dei centri partecipanti, né sono previsti finanziamenti da società esterne, né compensi agli sperimentatori o ai pazienti arruolati. Il consenso o il rifiuto all'iscrizione al Registro non altera la normale gestione clinica dei pazienti sottoposti a impianto di CCM o al trattamento dello scompenso cardiaco.

Conclusioni Questo registro prospettico osservazionale multicentrico mira a valutare l'impatto clinico della terapia di modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica con funzione sistolica ventricolare sinistra moderatamente o gravemente compromessa. Questo studio consentirà di valutare l'impatto clinico a lungo termine della terapia CCM sulla capacità funzionale, i sintomi e la qualità della vita dei pazienti, i ricoveri per scompenso e la progressione della malattia di base, nonché la sopravvivenza e le complicanze osservate, con l'obiettivo di valutare definire il ruolo della terapia CCM nella gestione del paziente con scompenso cardiaco con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra.