Italienisches CCM-Register

Einführung Das Cardiac Contractility Modulation (CCM)-System ist ein kardiales implantierbares Gerät, das für die Behandlung von Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion trotz optimaler medizinischer und elektrischer Therapie indiziert ist.

Dieses System besteht aus einem Generator, an den zwei Stimulationsleitungen angeschlossen sind, die am interventrikulären Septum fixiert sind und während der absoluten ventrikulären Refraktärzeit nicht erregende elektrische Signale liefern, mit dem Ziel, die Kontraktilitätseigenschaften des Myokards bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu beeinflussen Herzfehler. Der Generator des Geräts ist wiederaufladbar, und der Patient ist mit einem speziellen Ladegerät ausgestattet, während das Gerät über einen speziellen Programmierer abgefragt werden kann.

Derzeit verfügbare Studien weisen darauf hin, dass die CCM-Therapie trotz angemessener und optimierter medikamentöser Therapie sicher und wirksam zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion ist. Basierend auf verfügbaren Daten aus klinischen Studien kann das Anlegen von CCM-Signalen an das Herz während der absoluten Refraktärzeit die Kontraktionskraft des Myokards erhöhen. Insbesondere wurde über eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität und Belastbarkeit berichtet (hervorgehoben durch die Verbesserungen beim 6-Minuten-Gehtest und beim VO2-Spitzenwert beim kardiopulmonalen Belastungstest), zusammen mit einer möglichen Auswirkung auf Krankenhauseinweisungen wegen Herzerkrankungen Scheitern und Überleben. Darüber hinaus kehrt die CCM-Therapie die für eine Dekompensation typischen Merkmale des linksventrikulären Umbaus um und verbessert die linksventrikuläre Kontraktionsreserve. Diese Effekte sind das Ergebnis einer Kette von intrazellulären molekularen Prozessen, von denen einige innerhalb weniger Sekunden nach dem Start des CCM sichtbar werden. Beispielsweise wurde gezeigt, dass CCM-Signale die Phosphorylierung regulatorischer Proteine ​​wie Phospholamban in vitro innerhalb weniger Sekunden nach der Behandlung normalisieren. Dieser schnelle Effekt löst eine Reihe von molekularen Ereignissen aus, die zur Wiederherstellung der Zellfunktion und zur akuten Verbesserung der Kontraktionskraft führen. Langfristig kommt es zu einer fortschreitenden Normalisierung der für Herzinsuffizienz charakteristischen abnormen Expression des fetalen Genprogramms und zu einer fortschreitenden Reduktion des enddiastolischen Volumens mit einer Zunahme der Ejektionsfraktion des linken Ventrikels. Diese Wirkungen auf intrazelluläre Signalisierungsmechanismen erstrecken sich auch auf Regionen des Ventrikels, die weit von dem Bereich der Impulsabgabe entfernt sind.

Das prospektive Register Dieses prospektive Register umfasst Patienten, die sich einer CCM-Implantation wegen Vorliegens einer Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (EF < 45 %) unterziehen, die trotz optimaler pharmakologischer und elektrischer Therapie symptomatisch sind. Die klinische Studienstudie (prospektives Register) wird in Übereinstimmung mit diesem Protokoll, mit der Deklaration von Helsinki und mit der befürwortenden Stellungnahme der lokalen Ethikkommission der teilnehmenden Zentren durchgeführt. Ausführliche detaillierte Einschluss- und Ausschlusskriterien sind im entsprechenden Abschnitt aufgeführt.

Ziel der Studie Mit diesem prospektiven Beobachtungsregister sollen einheitlich Daten zu mit CCM behandelten Patienten erhoben werden. Die Daten werden zur Bewertung der mittel- und langfristigen klinischen und instrumentellen Wirkungen auf Patienten verwendet, die mit einer CCM-Therapie behandelt werden, und haben einen rein wissenschaftlichen Wert.

Ziel des Registers ist es insbesondere, den Einfluss der CCM auf die klinischen und funktionellen Charakteristika der am Ende der Nachbeobachtung eingeschlossenen Patienten in Bezug auf den Ausgangswert zu untersuchen: NYHA-Klasse, 6-Minuten-Gehteststrecke , linksventrikuläre Ejektionsfraktion und -volumina, Lebensqualität, ausgedrückt durch einen spezifischen Fragebogen (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, MLWHF), Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz oder Fortschreiten der zugrunde liegenden Herzerkrankung. Diese Parameter werden 24 Monate nach Beginn der Studie und anschließend jährlich beobachtet und analysiert.

Darüber hinaus wird das Überleben von Patienten, die sich einer CCM-Implantation unterziehen, durch Beobachtung bewertet. Schließlich werden gerätebedingte Komplikationen als Sicherheitsergebnis bewertet, und andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse werden ebenfalls bewertet.

Diese Parameter werden global in der gesamten eingeschriebenen Population und auch separat in drei vordefinierten Gruppen bewertet: Patienten mit EF zwischen 36 % und 45 % (in NYHA-Klassen III, IV oder II mit früheren Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz); Patienten mit EF zwischen 25 % und 36 % Träger von CRT-D/P („Non-Responder“); Patienten mit EF zwischen 25 % und 35 % sind keine Träger von CRT-D/P; Patienten mit EF

Klinische und instrumentelle Parameter

Folgende Daten werden im Grundzustand bei der Einschreibung erhoben:

1. Alter, Geschlecht, Gewicht, BMI
2. Komorbidität: Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Nierenversagen, COPD, Vorhofflimmern, vorausgegangener Schlaganfall, periphere Gefäßerkrankung
3. NYHA-Klasse
4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion, endsystolisches und enddiastolisches Volumen und Durchmesser, diastolische Funktion, Grad der Mitralinsuffizienz, Größe und Kontraktilität des rechten Ventrikels, sPAP (Echokardiogramm)
5. Systolischer Blutdruck
6. Ätiologie der Kardiomyopathie (ischämisch, idiopathisch, valvulär, hypertensiv, andere)
7. Baseline-QRS-Dauer

8. Labordaten (gemäß der normalen klinischen Praxis des Zentrums für Patienten mit Herzinsuffizienz):

   zu. Hämoglobin [g / dl] b. Lymphozyten [%] c. Harnsäure [mg/dL] d. Kreatinin [mg/dL] z. Gesamtcholesterin [mg/dl] f. Natrium [mmol/L] g. BNP oder NT-proBNP [pg/ml] h. Löslicher ST2 [ng / ml]

9. Aktuelle Therapie, einschließlich der folgenden:

   zu. ACE-Hemmer [J / N] b. Betablocker [J / N] c. Angiotensin-Rezeptorblocker [J / N] d. Angiotensin-Rezeptor-Neprylysin-Inhibitoren [J/N] e. Statine [J / N] f. Allopurinol [J/N] g. Aldosteronantagonisten [J/N] h. Diuretika [J/N und Dosierung]

10. Vorherige Levosimendan-Zyklen (Anzahl)
11. Bereits vor der Aufnahme implantierte Geräte [keine / CRT-P / ICD / CRT-D)
12. Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz im vergangenen Jahr
13. Lebensqualität, bewertet anhand des „Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire“ (MLWHFQ)

14. Belastungstoleranz, gemessen mit (gemäß der klinischen Praxis des Zentrums):

    1. Spitze des Sauerstoffverbrauchs (VO 2), bestimmt während kardiopulmonaler Belastungstests;
    2. 6-Minuten-Gehteststrecke.

Sicherheitsmaßnahmen:

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Gerät, dem Implantationsverfahren oder der CCM-Therapie werden im Register als Sicherheitsparameter erfasst. Jede Art von Komplikation wird in das Register eingetragen und als schwerwiegend eingestuft, wenn sie zum Tod führt, das Leben gefährdet oder aufgrund der Notwendigkeit, die Komplikation zu beheben, eine invasive Behandlung, einen Krankenhausaufenthalt oder einen längeren Krankenhausaufenthalt erfordert. Die anderen Komplikationen werden als geringfügig eingestuft.

Bei Patienten, die sich einer Herztransplantation oder LVAD-Implantation unterziehen, oder im Falle einer Therapieunterbrechung oder Explantation eines Geräts, werden die Informationen mit der Begründung für den Behandlungsabbruch erfasst.

Geräteparameter

Die folgenden Parameter des CCM-Geräts werden bei jedem Nachsorgebesuch aufgezeichnet, der gemäß der normalen klinischen Praxis für Patienten mit diesem Gerät durchgeführt wird:

• Stimulationsaktivität: RV [Aktiv/Inaktiv], LS [Aktiv/Inaktiv]
• Amplitude der CCM-Stimulation [Volt] Gerätewahrnehmung [RV und LS]
• Prozentsatz der CCM-Therapie (d. h. Prozentsatz der Herzschläge, die innerhalb der geplanten Stunden tatsächlich eine CCM-Therapie erhalten)
• Anzahl der pro Tag geplanten CCM-Therapiestunden
• Anzahl der tatsächlichen CCM-Therapiestunden pro Tag

Studiendesign Dieses Register ist eine multizentrische, prospektive, offene Beobachtungsstudie mit dem Ziel, die klinische Wirkung der CCM-Therapie während einer Nachbeobachtung bei einer offenen Anzahl von Patienten mit Herzinsuffizienz und mittelschwerer bis schwerer linksventrikulärer Erkrankung zu bewerten systolische Dysfunktion trotz angemessener medikamentöser Therapie, langfristig und innerhalb einer Mindestdauer von 24 Monaten.

Die Stichprobengröße ist offen, da es sich um ein Beobachtungsregister handelt; es wird jedoch eine Stichprobengröße von 200 Patienten erwartet, um die Registrierung abzuschließen und die gesamten Daten zu analysieren; Nach den ersten 100 eingeschriebenen Patienten wird eine vorläufige Analyse durchgeführt.

Das Implantationsverfahren umfasst die Einführung von zwei aktiven Fixierungsstimulationskabeln, die am interventrikulären Septum befestigt und mit dem CCM-Generator (Optimizer Smart IV, Impulse Dynamic und alle nachfolgenden Versionen desselben Geräts) verbunden sind, die in die subkutane oder submuskuläre Tasche eingeführt werden. Die Implantation erfolgt über einen Gefäßzugang über die rechte oder linke Vena cephalica oder subclavia. Das abgegebene CCM-Signal besteht aus 2–3 zweiphasigen Impulsen von 10 ms Dauer (Gesamtdauer etwa 20 ms) mit einer Amplitude zwischen 4,0 und 7,5 V, die während der absoluten Refraktärzeit des Ventrikels in einem Abstand von 40 ms von der ventrikulären Wahrnehmung abgegeben werden (Kuschyk J, Rev Cardiovasc Med 2017). Das CCM-Gerät ist mit anderen Stimulations- und Defibrillationsgeräten kompatibel, die dem Patienten bereits implantiert sind; Zum Zeitpunkt der Implantation werden die Geräte überprüft, um die Abwesenheit von Interferenzen zwischen den Geräten zu bestätigen. Der Patient wird angewiesen, den Geräteakku wöchentlich aufzuladen.

Nachsorge Die klinische Nachsorge umfasst Kontrolluntersuchungen nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und danach alle 6 Monate.

Jeder klinische Nachsorgebesuch umfasst die Durchführung einer objektiven Untersuchung, eines EKGs, einer Kontrolle der Gerätefunktion, der Abgabe eines MLWHF-Fragebogens zur Lebensqualität, eines 6-Minuten-Gehtests (oder ggf die pharmakologische Therapie.

Darüber hinaus sind während der 3-Monats-, 12-Monats- und alle 12-Monats-Nachsorgeuntersuchungen ein transthorakales Echokardiogramm und Blutchemietests geplant.

Die folgenden Daten werden gemäß dem Studiendesign zum Zeitpunkt der Einschreibung und während der Nachsorgeuntersuchungen erfasst und in die Studiendatenbank eingegeben:

• Klinische Vorgeschichte, einschließlich Demografie und laufende Therapie
• EKG (Rhythmus, QRS-Dauer)
• NYHA-Klasse
• MLWHF-Fragebogenpunktzahl

• Sechs-Minuten-Gehteststrecke

  - Ergebnisse des kardiopulmonalen Belastungstests (falls durchgeführt)

• Echokardiographische Daten (Durchmesser und Volumen des linken Ventrikels, linksventrikuläre Ejektionsfraktion, diastolische Funktion, Grad der Mitralinsuffizienz, Größe und Kontraktilität des rechten Ventrikels, sPAP)
• Erforderliche Parameter zur Berechnung des SHFM-Scores
• Betriebs- und Programmierparameter des Geräts
• Pharmakologische Therapie während der Nachsorge
• Alle Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz oder Fortschreiten der zugrunde liegenden Herzerkrankung
• Verabreichung von Levosimendan
• NT-proBNP- und sST2-Dosierung
• Mögliche Unterbrechung der Behandlung und Grund für die Unterbrechung
• Komplikationen im Zusammenhang mit der CCM-Therapie

Die Studie umfasst nicht die Durchführung zusätzlicher klinischer Untersuchungen, instrumenteller Untersuchungen, Verabreichung von Arzneimitteln oder zusätzlicher Dienstleistungen, die nicht zur normalen klinischen Praxis des Nachsorgemanagements von Patienten gehören, die sich einer CCM-Therapie unterziehen. Die Aufnahme oder Nichtregistrierung in das Register hat keinen Einfluss auf die Indikation zur Geräteimplantation, noch auf das Management der Nachsorge aus klinisch-instrumenteller Sicht oder die Nachsorgeuntersuchungen. Von den teilnehmenden Zentren werden keine zusätzlichen Ausgaben erwartet, noch wird eine Finanzierung durch externe Unternehmen oder eine Entschädigung für die Prüfärzte oder die eingeschriebenen Patienten erwartet. Die Zustimmung oder Ablehnung zur Aufnahme in das Register verändert nicht die normale klinische Behandlung von Patienten, die sich einer CCM-Implantation oder der Behandlung von Herzinsuffizienz unterziehen.

Schlussfolgerung Dieses multizentrische prospektive Beobachtungsregister zielt darauf ab, die klinischen Auswirkungen einer kardialen Kontraktilitätsmodulationstherapie (CCM) bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion zu bewerten. Diese Studie wird es ermöglichen, die langfristigen klinischen Auswirkungen der CCM-Therapie auf die Funktionsfähigkeit, die Symptome und die Lebensqualität der Patienten, die Krankenhauseinweisungen wegen Dekompensation und Fortschreiten der Grunderkrankung sowie das Überleben und die beobachteten Komplikationen mit dem Ziel zu bewerten definieren die Rolle der CCM-Therapie bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion.