Metabolismo da preparação dietética de polifenóis bioativos (BDPP)

Distúrbios relacionados ao estresse, como a depressão, são algumas das doenças humanas mais incapacitantes em todo o mundo. A maioria dos tratamentos atualmente disponíveis para a depressão tem como alvo os mecanismos neuroquímicos ou neurobiológicos identificados retrospectivamente após a descoberta da eficácia antidepressiva inicial da droga. Infelizmente, os tratamentos farmacológicos convencionais produzem remissão em menos de 50% dos pacientes, o que destaca a necessidade de terapias novas e mais seletivas visando mecanismos patológicos recém-descobertos subjacentes à depressão. No entanto, as lacunas no conhecimento sobre a fisiopatologia fundamental da depressão e outros transtornos relacionados ao estresse (incluindo transtornos de ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático [TEPT]) limitaram os avanços no diagnóstico e tratamento da doença. Recentemente, o trabalho da equipe de estudo e outros destacam a promessa de compreender os mecanismos moleculares de resiliência ao estresse como uma nova descoberta de tratamento para esses distúrbios.

Evidências acumuladas sugerem que anormalidades imunológicas, particularmente desequilíbrios em mediadores pró-inflamatórios selecionados, desempenham papéis importantes na manifestação e persistência de distúrbios relacionados ao estresse, como depressão em indivíduos vulneráveis. Em humanos, um teste de estresse agudo realizado em um ambiente de laboratório, conforme discutido abaixo, demonstrou aumentar de forma confiável os níveis de marcadores inflamatórios circulantes. Esses mediadores inflamatórios, em particular a interleucina (IL)-6 e o ​​fator de necrose tumoral (TNF)-α, mostraram-se elevados também em pacientes diagnosticados com depressão e agora são reconhecidos como importantes assinaturas biológicas, bem como fatores-chave mecanísticos contribuintes de distúrbios relacionados ao estresse. Como tal, os mediadores inflamatórios também são considerados novos alvos terapêuticos importantes para promover a resiliência ao estresse e potencialmente prevenir e tratar a depressão.

Os polifenóis, uma classe estrutural selecionada de compostos orgânicos abundantemente encontrados em algumas plantas, são potentes reagentes anti-inflamatórios. Evidências pré-clínicas recentes da equipe de estudo destacam o valor potencial de uma preparação rica em polifenóis bioativos selecionados (Preparação Bioativa de Polifenóis Dietéticos, BDPP) na modulação de fenótipos de depressão induzida por estresse e aumento da resiliência ao estresse. O BDPP é composto por um suco de uva Concord selecionado (CGJ), um extrato de polifenol de semente de uva selecionado (GSPE) e trans-resveratrol (RSV). As evidências pré-clínicas da equipe do estudo sugerem que os benefícios do BDPP são mecanicamente mediados, em parte, pela eficácia de metabólitos de polifenóis biologicamente disponíveis, derivados do BDPP, na modulação de uma ou mais assinaturas inflamatórias importantes de sintomas do tipo depressivo induzidos pelo estresse. De fato, a equipe do estudo identificou um conjunto de metabólitos, incluindo o ácido dihidrocafeico (DHCA), que demonstram propriedades anti-inflamatórias potentes (incluindo a inibição de IL-6) e efeitos comportamentais pró-resiliência em um modelo de estresse de roedores. A equipe do estudo levantou a hipótese de que o tratamento com BDPP pode aliviar a resposta ao estresse, em parte, ao fornecer, in vivo, certos metabólitos de polifenóis derivados de BDPP biologicamente disponíveis que são bioativos na modulação da expressão sistêmica de uma ou mais assinaturas biológicas inflamatórias de estresse.

Com base na fundamentação científica descrita acima, este estudo caracterizará a farmacologia clínica do BDPP, incluindo farmacocinética, farmacodinâmica e tolerabilidade, e testará o efeito dose-dependente do BDPP em marcadores inflamatórios na linha de base e em resposta ao estresse agudo em voluntários saudáveis ​​usando um rigoroso projeto duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. A resposta ao estresse agudo será medida usando o paradigma de estresse de laboratório humano validado, o Trier Social Stress Test (TSST). Os resultados deste estudo irão informar criticamente os testes de ensaios clínicos futuros de BDPP para o tratamento de distúrbios relacionados ao estresse, como depressão, estabelecendo conhecimentos importantes sobre a farmacologia clínica e os efeitos biológicos em mediadores inflamatórios para metabólitos de BDPP em humanos.

A massa plasmática de cada polifenol será usada para análise em vez da concentração para ajustar as diferenças individuais no volume de distribuição (volume plasmático). O volume de plasma para cada participante será calculado subtraindo o volume de células sanguíneas (determinado pelo hematócrito) do volume de sangue. A área sob a curva de massa de polifenóis plasmáticos por tempo (AUC) será calculada pelo método da Soma de Reimann do meio. Após a confirmação da normalidade pelo teste de Shapiro-Wilk, o pico de massa plasmática e AUC para cada metabólito (principalmente DHCA) serão comparados por meio de análise de covariância (ANCOVA) entre diferentes doses de BDPP, em que a exposição é modelada. Os metabólitos de polifenóis na linha de base e na urina de 24 horas serão usados ​​como covariáveis ​​na análise. Os efeitos dependentes da dose de BDPP em marcadores de inflamação serão testados usando a análise de regressão linear múltipla com correções para fatores de confusão (idade, sexo e IMC). A equipe do estudo coletará medidas clínicas e outras medidas biológicas dos participantes para análises subsequentes para explorar associações entre mudanças nos níveis sanguíneos de IL-6 com mudanças nas medidas clínicas (por exemplo, estresse percebido usando o PSS) e medidas biológicas (níveis basais de cortisol). As análises exploratórias realizarão correlações parciais nos coeficientes de regressão.