Metabolizm bioaktywnego dietetycznego preparatu polifenolowego (BDPP)

Zaburzenia związane ze stresem, takie jak depresja, należą do najbardziej upośledzających chorób ludzkich na całym świecie. Większość obecnie dostępnych metod leczenia depresji jest ukierunkowana na mechanizmy neurochemiczne lub neurobiologiczne zidentyfikowane retrospektywnie po odkryciu początkowej skuteczności przeciwdepresyjnej leku. Niestety, konwencjonalne leczenie farmakologiczne prowadzi do remisji u mniej niż 50% pacjentów, co podkreśla potrzebę nowych, bardziej selektywnych terapii ukierunkowanych na nowo odkryte patologiczne mechanizmy leżące u podstaw depresji. Jednak braki w wiedzy na temat podstawowej patofizjologii depresji i innych zaburzeń związanych ze stresem (w tym zaburzeń lękowych i zespołu stresu pourazowego [PTSD]) powodują ograniczone postępy w diagnostyce i leczeniu tej choroby. Niedawno prace zespołu badawczego i innych osób podkreślają obietnicę zrozumienia molekularnych mechanizmów odporności na stres jako nowatorskiego odkrycia w leczeniu tych zaburzeń.

Zgromadzone dowody sugerują, że nieprawidłowości immunologiczne, w szczególności zaburzenia równowagi wybranych mediatorów prozapalnych, odgrywają ważną rolę w manifestacji i utrzymywaniu się zaburzeń związanych ze stresem, takich jak depresja, u osób wrażliwych. Wykazano, że u ludzi test ostrego stresu przeprowadzony w warunkach laboratoryjnych, jak omówiono poniżej, niezawodnie zwiększa poziomy krążących markerów stanu zapalnego. Wykazano, że te mediatory zapalne, w szczególności interleukina (IL)-6 i czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α, są podwyższone u pacjentów z rozpoznaniem depresji i są obecnie uznawane za ważne sygnatury biologiczne, jak również kluczowe mechanistyczne czynniki przyczyniające się zaburzeń związanych ze stresem. Jako takie, mediatory stanu zapalnego są również uważane za ważne nowe cele terapeutyczne w celu promowania odporności na stres i potencjalnego zapobiegania i leczenia depresji.

Polifenole, wybrana klasa strukturalna związków organicznych, które obficie występują w niektórych roślinach, są silnymi odczynnikami przeciwzapalnymi. Ostatnie przedkliniczne dowody zespołu badawczego podkreślają potencjalną wartość wybranego bioaktywnego preparatu bogatego w polifenole (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) w modulowaniu fenotypów depresji wywołanej stresem i zwiększaniu odporności na stres. BDPP składa się z wybranego soku winogronowego Concord (CGJ), wybranego ekstraktu polifenolowego z pestek winogron (GSPE) i trans-resweratrolu (RSV). Dowody przedkliniczne zespołu badawczego sugerują, że korzyści płynące ze stosowania BDPP są częściowo mechanistycznie zależne od skuteczności wybranych biologicznie dostępnych metabolitów polifenoli pochodzących z BDPP w modulowaniu jednej lub więcej kluczowych sygnatur zapalnych objawów depresyjnych wywołanych stresem. W rzeczywistości zespół badawczy zidentyfikował zestaw metabolitów, w tym kwas dihydrokofeinowy (DHCA), które wykazują silne właściwości przeciwzapalne (w tym hamowanie IL-6) i pro-odpornościowe efekty behawioralne w modelu stresu gryzoni. Zespół badawczy postawił hipotezę, że leczenie BDPP może częściowo złagodzić reakcję na stres, dostarczając in vivo pewnych biologicznie dostępnych metabolitów polifenoli pochodzących z BDPP, które są bioaktywne w modulowaniu ogólnoustrojowej ekspresji jednego lub więcej zapalnych biologicznych sygnatur stresu.

W oparciu o przesłanki naukowe przedstawione powyżej, badanie to scharakteryzuje farmakologię kliniczną BDPP, w tym farmakokinetykę, farmakodynamikę i tolerancję, oraz przetestuje zależny od dawki wpływ BDPP na markery stanu zapalnego na początku badania i w odpowiedzi na ostry stres u zdrowych ochotników przy użyciu rygorystyczny, podwójnie ślepy, randomizowany, kontrolowany placebo projekt. Reakcja na ostry stres będzie mierzona przy użyciu zatwierdzonego laboratoryjnego paradygmatu stresu, Trier Social Stress Test (TSST). Wyniki tego badania będą miały decydujący wpływ na przyszłe testy kliniczne BDPP w leczeniu zaburzeń związanych ze stresem, takich jak depresja, poprzez ustalenie kluczowej wiedzy dotyczącej farmakologii klinicznej i wpływu biologicznego na mediatory stanu zapalnego metabolitów BDPP u ludzi.

Masa osocza każdego polifenolu zostanie wykorzystana do analizy zamiast stężenia w celu dostosowania do indywidualnych różnic w objętości dystrybucji (objętości osocza). Objętość osocza dla każdego uczestnika zostanie obliczona przez odjęcie objętości komórek krwi (określonej przez hematokryt) od objętości krwi. Powierzchnia pod krzywą masy polifenoli w osoczu w zależności od czasu (AUC) zostanie obliczona metodą średniej sumy Reimanna. Po potwierdzeniu normalności za pomocą testu Shapiro-Wilka, szczytowa masa osocza i AUC dla każdego metabolitu (głównie DHCA) zostaną porównane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA) pomiędzy różnymi dawkami BDPP, gdzie ekspozycja jest modelowana. Wyjściowe i 24-godzinne metabolity polifenoli w moczu zostaną użyte jako współzmienne w analizie. Zależny od dawki wpływ BDPP na markery stanu zapalnego zostanie przetestowany przy użyciu analizy wielokrotnej regresji liniowej z poprawkami na czynniki zakłócające (wiek, płeć i BMI). Zespół badawczy zbierze kliniczne i inne wskaźniki biologiczne od uczestników do dalszych analiz w celu zbadania powiązań między zmianami poziomu IL-6 we krwi a zmianami wskaźników klinicznych (np. postrzeganego stresu za pomocą PSS) i wskaźników biologicznych (wyjściowe poziomy kortyzolu). Analizy eksploracyjne przeprowadzą korelacje cząstkowe na współczynnikach regresji.