A bioaktív diétás polifenol készítmény (BDPP) metabolizmusa

A stresszel összefüggő rendellenességek, mint például a depresszió, világszerte a leginkább fogyatékosságot okozó emberi betegségek közé tartoznak. A depresszió kezelésére jelenleg rendelkezésre álló legtöbb kezelés olyan neurokémiai vagy neurobiológiai mechanizmusokat céloz meg, amelyeket a gyógyszer kezdeti antidepresszáns hatékonyságának felfedezése után retrospektív módon azonosítottak. Sajnos a hagyományos farmakológiai kezelések a betegek kevesebb mint 50%-ában eredményeznek remissziót, ami rávilágít arra, hogy új, szelektívebb terápiákra van szükség, amelyek a depresszió hátterében álló újonnan felfedezett patológiás mechanizmusokat célozzák meg. A depresszió és más stresszel összefüggő rendellenességek (beleértve a szorongásos zavarokat és a poszttraumás stressz-zavart [PTSD]) alapvető patofiziológiájával kapcsolatos ismeretek hiánya azonban korlátozott előrelépést jelent a betegség diagnosztizálásában és kezelésében. A közelmúltban a kutatócsoport és mások munkái rávilágítottak arra az ígéretre, hogy megértik a stresszel szembeni reziliencia molekuláris mechanizmusait, mint egy új megközelítésű felfedezést ezen rendellenességek kezelésére.

A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az immunológiai rendellenességek, különösen a kiválasztott gyulladást elősegítő mediátorok egyensúlyhiánya fontos szerepet játszanak a stresszel összefüggő rendellenességek, például a depresszió megnyilvánulásában és fennmaradásában sebezhető egyénekben. Embereknél a laboratóriumi körülmények között elvégzett akut stresszteszt, amint azt alább tárgyaljuk, megbízhatóan növeli a keringő gyulladásos markerek szintjét. Ezekről a gyulladásos mediátorokról, különösen az interleukin (IL)-6 és a tumor nekrózis faktor (TNF)-α szintjéről kimutatták, hogy a depresszióval diagnosztizált betegeknél is megemelkednek, és ma már fontos biológiai jelekként, valamint kulcsfontosságú mechanikai tényezőkként ismerik fel őket. stressz okozta rendellenességek esetén. Mint ilyenek, a gyulladásos mediátorokat is fontos új terápiás célpontoknak tekintik a stresszel szembeni reziliencia elősegítésére, valamint a depresszió megelőzésére és kezelésére.

A polifenolok, a szerves vegyületek egy kiválasztott szerkezeti osztálya, amelyek bőségesen megtalálhatók egyes növényekben, erős gyulladásgátló reagensek. A kutatócsoport legújabb preklinikai bizonyítékai rávilágítanak egy kiválasztott bioaktív polifenolban gazdag készítmény (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) potenciális értékére a stressz által kiváltott depressziós fenotípusok modulálásában és a stressztűrő képesség fokozásában. A BDPP válogatott Concord szőlőléből (CGJ), válogatott szőlőmag-polifenol kivonatból (GSPE) és transz-resveratrolból (RSV) áll. A kutatócsoport preklinikai bizonyítékai arra utalnak, hogy a BDPP előnyeit mechanikailag közvetítik, részben a kiválasztott BDPP-eredetű, biológiailag elérhető polifenol metabolitok hatékonysága a stressz által kiváltott depresszióhoz hasonló tünetek egy vagy több kulcsfontosságú gyulladásos jelének modulálásában. Valójában a kutatócsoport azonosított egy sor metabolitot, köztük a dihidrokávésavat (DHCA), amelyek erős gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutatnak (beleértve az IL-6 gátlását) és a rezilienciát elősegítő viselkedési hatásokat egy rágcsálóstressz modellben. A kutatócsoport azt feltételezte, hogy a BDPP-kezelés részben azáltal enyhítheti a stresszválaszt, hogy in vivo bizonyos biológiailag elérhető BDPP-eredetű polifenol metabolitokat juttat be, amelyek bioaktívak a stressz egy vagy több gyulladásos biológiai jelének szisztémás expressziójának modulálásában.

A fent vázolt tudományos indokok alapján ez a tanulmány jellemzi a BDPP klinikai farmakológiáját, beleértve a farmakokinetikát, farmakodinamikát és tolerálhatóságot, és megvizsgálja a BDPP dózisfüggő hatását a gyulladásos markerekre a kiinduláskor és az akut stresszre adott válaszként egészséges önkéntesekben egy szigorú kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos tervezés. Az akut stresszre adott választ a validált humán laboratóriumi stresszparadigma, a Trier Social Stress Test (TSST) segítségével mérik. Ennek a tanulmánynak az eredményei kritikusan tájékoztatják a BDPP jövőbeni klinikai vizsgálatait a stresszel összefüggő rendellenességek, például a depresszió kezelésében azáltal, hogy kulcsfontosságú ismereteket szereznek a klinikai farmakológiáról és a BDPP metabolitjainak gyulladásos mediátoraira gyakorolt ​​biológiai hatásokról emberekben.

A koncentráció helyett az egyes polifenolok plazmatömegét kell használni az elemzéshez, hogy az eloszlási térfogat (plazmatérfogat) egyéni különbségeihez igazodjanak. Az egyes résztvevők plazmatérfogatát úgy számítják ki, hogy levonják a vérsejttérfogatot (a hematokrit alapján határozzák meg) a vértérfogatból. A plazma polifenol tömege alatti területet időgörbe alapján (AUC) a középső Reimann Sum módszerrel számítjuk ki. Miután a Shapiro-Wilk teszttel megerősítették a normalitást, az egyes metabolitok (elsősorban DHCA) plazma csúcstömege és AUC összehasonlítása a BDPP különböző dózisai közötti kovarianciaanalízis (ANCOVA) segítségével történik, ahol az expozíciót modellezik. A kiindulási és a 24 órás vizelet polifenol metabolitjait kovariánsként használjuk az elemzésben. A BDPP dózisfüggő hatásait a gyulladás markereire a többszörös lineáris regressziós analízissel teszteljük, a zavaró tényezők (életkor, nem és BMI) korrekciójával. A kutatócsoport klinikai és egyéb biológiai méréseket gyűjt a résztvevőktől a későbbi elemzésekhez, hogy feltárja az összefüggéseket az IL-6 vérszintjének változásai és a klinikai mérések változásai (például a PSS segítségével észlelt stressz) és a biológiai mérések (a kortizolszint kiindulási szintje) között. A feltáró elemzések részleges korrelációt végeznek a regressziós együtthatókon.