Metabolisme av bioaktive dietary polyphenol preparation (BDPP)

Stressrelaterte lidelser, som depresjon, er noen av de mest invalidiserende menneskelige sykdommene i verden. De fleste tilgjengelige behandlinger for depresjon er rettet mot nevrokjemiske eller nevrobiologiske mekanismer identifisert retrospektivt etter oppdagelsen av stoffets opprinnelige antidepressive effekt. Dessverre gir konvensjonelle farmakologiske behandlinger remisjon hos mindre enn 50 % av pasientene, noe som understreker behovet for nye, mer selektive terapier rettet mot nylig oppdagede patologiske mekanismer som ligger til grunn for depresjon. Kunnskapshull om den grunnleggende patofysiologien til depresjon og andre stressrelaterte lidelser (inkludert angstlidelser og posttraumatisk stresslidelse [PTSD]) har imidlertid begrenset fremskritt i diagnostisering og behandling av sykdommen. Nylig fremhever arbeid fra studieteamet og andre løftet om å forstå de molekylære mekanismene for motstandskraft mot stress som en ny behandlingsoppdagelse for disse lidelsene.

Akkumulerende bevis tyder på at immunologiske abnormiteter, spesielt ubalanser i utvalgte pro-inflammatoriske mediatorer, spiller viktige roller i manifestasjonen og vedvarende stressrelaterte lidelser som depresjon hos sårbare individer. Hos mennesker har en akutt stresstest levert i laboratoriemiljø, som diskutert nedenfor, vist seg å øke nivåene av sirkulerende inflammatoriske markører pålitelig. Disse inflammatoriske mediatorene, spesielt interleukin (IL)-6 og tumornekrosefaktor (TNF)-α, har vist seg å være forhøyet hos pasienter diagnostisert med depresjon også og er nå anerkjent som viktige biologiske signaturer så vel som viktige mekanistiske medvirkende faktorer av stressrelaterte lidelser. Som sådan anses inflammatoriske mediatorer også som viktige nye terapeutiske mål for å fremme motstandskraft mot stress og potensielt forebygge og behandle depresjon.

Polyfenoler, en utvalgt strukturell klasse av organiske forbindelser som finnes rikelig i noen planter, er kraftige antiinflammatoriske reagenser. Nylige prekliniske bevis fra studieteamets fremhever den potensielle verdien av et utvalgt bioaktivt polyfenolrikt preparat (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) for å modulere stressinduserte depresjonsfenotyper og forbedre stressresiliens. BDPP består av en utvalgt Concord-druejuice (CGJ), et utvalgt druekjernepolyfenolekstrakt (GSPE) og trans-resveratrol (RSV). Studieteamets prekliniske bevis tyder på at fordelene med BDPP er mekanistisk mediert, delvis, av effekten av utvalgte BDPP-avledede, biologisk tilgjengelige polyfenolmetabolitter i å modulere en eller flere viktige inflammatoriske signaturer av stressinduserte depressive-lignende symptomer. Faktisk har studieteamet identifisert et sett med metabolitter, inkludert dihydrokoffeinsyre (DHCA), som viser kraftige antiinflammatoriske egenskaper (inkludert IL-6-hemming) og pro-resiliens atferdseffekter i en gnagerstressmodell. Studieteamet antok at BDPP-behandling kan lindre stressrespons, delvis ved å levere, in vivo, visse biologisk tilgjengelige BDPP-avledede polyfenolmetabolitter som er bioaktive i å modulere systemisk uttrykk for en eller flere inflammatoriske biologiske signaturer av stress.

Basert på den vitenskapelige begrunnelsen skissert ovenfor, vil denne studien karakterisere den kliniske farmakologien til BDPP, inkludert farmakokinetikk, farmakodynamikk og tolerabilitet, og teste den doseavhengige effekten av BDPP på inflammatoriske markører ved baseline og som respons på akutt stress hos friske frivillige ved bruk av en streng dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert design. Respons på akutt stress vil bli målt ved å bruke det validerte menneskelige laboratoriestressparadigmet, Trier Social Stress Test (TSST). Resultatene av denne studien vil gi kritisk informasjon om fremtidig klinisk utprøving av BDPP for behandling av stressrelaterte lidelser som depresjon ved å etablere nøkkelkunnskap om klinisk farmakologi og biologiske effekter på inflammatoriske mediatorer for BDPP-metabolitter hos mennesker.

Plasmamasse av hver polyfenol vil bli brukt til analyse i stedet for konsentrasjon for å justere for individuelle forskjeller i distribusjonsvolum (plasmavolum). Plasmavolum for hver deltaker vil bli beregnet ved å trekke blodcellevolum (bestemt av hematokrit) fra blodvolumet. Arealet under plasmapolyfenolmassen etter tidskurve (AUC) vil bli beregnet ved middels Reimann Sum-metoden. Etter å ha bekreftet normaliteten ved Shapiro-Wilk-testen, vil maksimal plasmamasse og AUC for hver metabolitt (primært DHCA) sammenlignes ved hjelp av analyse av kovarians (ANCOVA) mellom ulike doser av BDPP, hvor eksponeringen er modellert. Baseline og 24 timers urinpolyfenolmetabolitter vil bli brukt som kovariater i analysen. De doseavhengige effektene av BDPP på markører for betennelse vil bli testet ved hjelp av multippel lineær regresjonsanalyse med korreksjoner for forstyrrende faktorer (alder, kjønn og BMI). Studieteamet vil samle inn kliniske og andre biologiske mål fra deltakerne for påfølgende analyser for å utforske sammenhenger mellom endringer i blodnivåer av IL-6 med endringer i kliniske mål (f.eks. opplevd stress ved bruk av PSS) og biologiske mål (baseline kortisolnivåer). De eksplorative analysene vil utføre partielle korrelasjoner på regresjonskoeffisienter.