Metabolisme af bioaktivt diætpolyphenolpræparat (BDPP)

Stress-relaterede lidelser, såsom depression, er nogle af de mest invaliderende menneskelige sygdomme på verdensplan. De fleste tilgængelige behandlinger for depression er rettet mod neurokemiske eller neurobiologiske mekanismer, der identificeres retrospektivt efter opdagelsen af ​​lægemidlets oprindelige antidepressive virkning. Desværre giver konventionelle farmakologiske behandlinger remission hos mindre end 50 % af patienterne, hvilket fremhæver behovet for nye, mere selektive terapier rettet mod nyligt opdagede patologiske mekanismer, der ligger til grund for depression. Men mangler i viden om den grundlæggende patofysiologi af depression og andre stress-relaterede lidelser (herunder angstlidelser og posttraumatisk stresslidelse [PTSD]) har begrænsede fremskridt i diagnosticering og behandling af sygdommen. For nylig fremhævede undersøgelsesteamets og andres arbejde løftet om at forstå de molekylære mekanismer for modstandsdygtighed over for stress som en ny tilgang til behandling af disse lidelser.

Akkumulerende beviser tyder på, at immunologiske abnormiteter, især ubalancer i udvalgte pro-inflammatoriske mediatorer, spiller vigtige roller i manifestationen og vedvarende af stress-relaterede lidelser såsom depression hos sårbare individer. Hos mennesker har en akut stresstest leveret i et laboratoriemiljø, som beskrevet nedenfor, vist sig at øge niveauet af cirkulerende inflammatoriske markører pålideligt. Disse inflammatoriske mediatorer, især interleukin (IL)-6 og tumornekrosefaktor (TNF)-α, har også vist sig at være forhøjet hos patienter diagnosticeret med depression og er nu anerkendt som vigtige biologiske signaturer såvel som nøglemekanistiske medvirkende faktorer af stress-relaterede lidelser. Som sådan betragtes inflammatoriske mediatorer også som vigtige nye terapeutiske mål for at fremme modstandsdygtighed over for stress og potentielt forebygge og behandle depression.

Polyfenoler, en udvalgt strukturel klasse af organiske forbindelser, der findes rigeligt i nogle planter, er potente antiinflammatoriske reagenser. Nylige prækliniske beviser fra undersøgelsesholdet fremhæver den potentielle værdi af et udvalgt bioaktivt polyphenol-rigt præparat (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) til at modulere stress-inducerede depressionsfænotyper og øge stressresiliens. BDPP består af en udvalgt Concord-druejuice (CGJ), et udvalgt druekernepolyphenolekstrakt (GSPE) og trans-resveratrol (RSV). Studieholdets prækliniske beviser tyder på, at fordelene ved BDPP er mekanistisk medieret, delvist af effektiviteten af ​​udvalgte BDPP-afledte, biologisk tilgængelige polyphenol-metabolitter til at modulere en eller flere vigtige inflammatoriske signaturer af stress-inducerede depressive-lignende symptomer. Faktisk har undersøgelsesholdet identificeret et sæt metabolitter, herunder dihydrocaffeinsyre (DHCA), der demonstrerer potente antiinflammatoriske egenskaber (inklusive IL-6-hæmning) og pro-resiliens adfærdsmæssige effekter i en gnaverestressmodel. Undersøgelsesteamet antog, at BDPP-behandling kan lindre stressrespons, delvist ved at levere, in vivo, visse biologisk tilgængelige BDPP-afledte polyphenolmetabolitter, som er bioaktive til at modulere systemisk ekspression af en eller flere inflammatoriske biologiske signaturer af stress.

Baseret på det videnskabelige rationale, der er skitseret ovenfor, vil denne undersøgelse karakterisere den kliniske farmakologi af BDPP, herunder farmakokinetik, farmakodynamik og tolerabilitet, og teste den dosisafhængige effekt af BDPP på inflammatoriske markører ved baseline og som reaktion på akut stress hos raske frivillige ved hjælp af en strengt dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret design. Respons på akut stress vil blive målt ved hjælp af det validerede menneskelige laboratoriestressparadigme, Trier Social Stress Test (TSST). Resultaterne af denne undersøgelse vil kritisk informere fremtidige kliniske forsøgstest af BDPP til behandling af stressrelaterede lidelser såsom depression ved at etablere nøgleviden om den kliniske farmakologi og biologiske effekter på inflammatoriske mediatorer for BDPP-metabolitter hos mennesker.

Plasmamasse af hver polyphenol vil blive brugt til analyse i stedet for koncentration for at justere for individuelle forskelle i fordelingsvolumen (plasmavolumen). Plasmavolumen for hver deltager vil blive beregnet ved at trække blodcellevolumen (bestemt ved hæmatokrit) fra blodvolumen. Arealet under plasmapolyphenolmassen efter tidskurve (AUC) vil blive beregnet ved hjælp af den midterste Reimann Sum-metode. Efter bekræftelse af normaliteten ved Shapiro-Wilk-testen, vil topplasmamasse og AUC for hver metabolit (primært DHCA) sammenlignes ved hjælp af analyse af kovarians (ANCOVA) mellem forskellige doser af BDPP, hvor eksponeringen er modelleret. Baseline og 24 timers urinpolyphenolmetabolitter vil blive brugt som kovariater i analysen. De dosisafhængige effekter af BDPP på markører for inflammation vil blive testet ved hjælp af den multiple lineære regressionsanalyse med korrektioner for forstyrrende faktorer (alder, køn og BMI). Undersøgelsesholdet vil indsamle kliniske og andre biologiske mål fra deltagerne til efterfølgende analyser for at udforske sammenhænge mellem ændringer i blodniveauer af IL-6 med ændringer i kliniske mål (f.eks. opfattet stress ved hjælp af PSS) og biologiske mål (baseline cortisolniveauer). De eksplorative analyser vil udføre partielle korrelationer på regressionskoefficienter.