Метаболизм биоактивного пищевого полифенольного препарата (БДПП)

Расстройства, связанные со стрессом, такие как депрессия, являются одними из самых инвалидизирующих заболеваний человека во всем мире. Большинство доступных в настоящее время методов лечения депрессии нацелены на нейрохимические или нейробиологические механизмы, выявленные ретроспективно после обнаружения первоначальной антидепрессивной эффективности препарата. К сожалению, традиционные фармакологические методы лечения приводят к ремиссии менее чем у 50% пациентов, что подчеркивает необходимость в новых, более селективных терапевтических средствах, нацеленных на недавно открытые патологические механизмы, лежащие в основе депрессии. Однако пробелы в знаниях относительно фундаментальной патофизиологии депрессии и других расстройств, связанных со стрессом (включая тревожные расстройства и посттравматическое стрессовое расстройство [ПТСР]), ограничивают прогресс в диагностике и лечении этого заболевания. Недавняя работа исследовательской группы и других ученых подчеркивает перспективу понимания молекулярных механизмов устойчивости к стрессу как открытие нового подхода к лечению этих расстройств.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что иммунологические аномалии, особенно дисбаланс отдельных провоспалительных медиаторов, играют важную роль в проявлении и сохранении связанных со стрессом расстройств, таких как депрессия, у уязвимых лиц. Было показано, что у людей острый стресс-тест, проведенный в лабораторных условиях, как обсуждается ниже, достоверно увеличивает уровни циркулирующих воспалительных маркеров. Было показано, что эти медиаторы воспаления, в частности интерлейкин (ИЛ)-6 и фактор некроза опухоли (ФНО)-α, также повышены у пациентов с диагнозом депрессия и в настоящее время признаны важными биологическими сигнатурами, а также ключевыми механистическими сопутствующими факторами. расстройств, связанных со стрессом. Таким образом, медиаторы воспаления также считаются важными новыми терапевтическими мишенями, повышающими устойчивость к стрессу и потенциально предотвращающими и лечащими депрессию.

Полифенолы, избранный структурный класс органических соединений, в изобилии встречающихся в некоторых растениях, являются мощными противовоспалительными реагентами. Недавние доклинические данные, полученные исследовательской группой, подчеркивают потенциальную ценность выбранного биоактивного препарата, богатого полифенолами (Bioactive Dietary Polyphenol Treatment, BDPP), в модуляции фенотипов стресс-индуцированной депрессии и повышении стрессоустойчивости. BDPP состоит из отборного виноградного сока Конкорд (CGJ), отборного полифенольного экстракта виноградных косточек (GSPE) и транс-ресвератрола (RSV). Доклинические данные исследовательской группы свидетельствуют о том, что преимущества BDPP механистически опосредованы, частично, эффективностью выбранных биологически доступных метаболитов полифенолов, полученных из BDPP, в модуляции одного или нескольких ключевых воспалительных признаков депрессивно-подобных симптомов, вызванных стрессом. Фактически, исследовательская группа идентифицировала набор метаболитов, включая дигидрокофеиновую кислоту (DHCA), которые демонстрируют мощные противовоспалительные свойства (включая ингибирование IL-6) и повышающие устойчивость поведенческие эффекты в модели стресса грызунов. Исследовательская группа выдвинула гипотезу, что лечение BDPP может частично ослабить реакцию на стресс за счет доставки in vivo определенных биологически доступных метаболитов полифенолов, полученных из BDPP, которые являются биологически активными в модуляции системной экспрессии одного или нескольких воспалительных биологических признаков стресса.

Основываясь на научном обосновании, изложенном выше, в этом исследовании будет охарактеризована клиническая фармакология BDPP, включая фармакокинетику, фармакодинамику и переносимость, а также будет проверен дозозависимый эффект BDPP на маркеры воспаления в начале исследования и в ответ на острый стресс у здоровых добровольцев с использованием строгий двойной слепой, рандомизированный, плацебо-контролируемый дизайн. Реакция на острый стресс будет измеряться с использованием утвержденной парадигмы человеческого лабораторного стресса, Trier Social Stress Test (TSST). Результаты этого исследования будут критически важными для будущих клинических испытаний BDPP для лечения расстройств, связанных со стрессом, таких как депрессия, путем установления ключевых знаний о клинической фармакологии и биологическом воздействии на медиаторы воспаления для метаболитов BDPP у людей.

Масса плазмы каждого полифенола будет использоваться для анализа вместо концентрации, чтобы скорректировать индивидуальные различия в объеме распределения (объем плазмы). Объем плазмы для каждого участника будет рассчитываться путем вычитания объема клеток крови (определяемого гематокритом) из объема крови. Площадь под кривой зависимости массы полифенолов плазмы от времени (AUC) будет рассчитываться методом средней суммы Реймана. После подтверждения нормальности с помощью теста Шапиро-Уилка пиковую массу плазмы и AUC для каждого метаболита (в первую очередь DHCA) сравнивают посредством анализа ковариации (ANCOVA) между различными дозами BDPP, при этом экспозиция моделируется. Исходный уровень и метаболиты полифенолов мочи через 24 часа будут использоваться в качестве ковариант в анализе. Дозозависимые эффекты BDPP на маркеры воспаления будут проверены с использованием множественного линейного регрессионного анализа с поправками на смешанные факторы (возраст, пол и ИМТ). Исследовательская группа соберет клинические и другие биологические показатели у участников для последующего анализа, чтобы изучить связи между изменениями уровня IL-6 в крови с изменениями клинических показателей (например, воспринимаемого стресса с помощью PSS) и биологических показателей (базовый уровень кортизола). Исследовательский анализ будет выполнять частичные корреляции коэффициентов регрессии.