Metabolism av bioaktiva dietära polyfenolpreparat (BDPP)

Stressrelaterade störningar, såsom depression, är några av de mest handikappande mänskliga sjukdomarna i världen. De flesta tillgängliga behandlingar för depression riktar sig mot neurokemiska eller neurobiologiska mekanismer som identifieras retrospektivt efter upptäckten av läkemedlets initiala antidepressiva effekt. Tyvärr ger konventionella farmakologiska behandlingar remission hos mindre än 50 % av patienterna, vilket visar på behovet av nya, mer selektiva terapier inriktade på nyupptäckta patologiska mekanismer som ligger bakom depression. Kunskapsluckor om den grundläggande patofysiologin för depression och andra stressrelaterade störningar (inklusive ångestsyndrom och posttraumatisk stressyndrom [PTSD]) har dock begränsade framsteg i diagnostik och behandling av sjukdomen. Nyligen belyser arbete av studieteamet och andra löftet om att förstå de molekylära mekanismerna för motståndskraft mot stress som en ny behandlingsupptäckt för dessa sjukdomar.

Ackumulerande bevis tyder på att immunologiska abnormiteter, särskilt obalanser i utvalda pro-inflammatoriska mediatorer, spelar viktiga roller i manifestationen och varaktigheten av stressrelaterade störningar såsom depression hos utsatta individer. Hos människor har ett akut stresstest utfört i en laboratoriemiljö, som diskuteras nedan, visat sig på ett tillförlitligt sätt öka nivåerna av cirkulerande inflammatoriska markörer. Dessa inflammatoriska mediatorer, i synnerhet interleukin (IL)-6 och tumörnekrosfaktor (TNF)-α, har också visat sig vara förhöjda hos patienter som diagnostiserats med depression och är nu erkända som viktiga biologiska signaturer såväl som nyckelmekanistiska bidragande faktorer av stressrelaterade störningar. Som sådan anses inflammatoriska mediatorer också vara viktiga nya terapeutiska mål för att främja motståndskraft mot stress och potentiellt förebygga och behandla depression.

Polyfenoler, en utvald strukturell klass av organiska föreningar som finns rikligt i vissa växter, är potenta antiinflammatoriska reagenser. Nya prekliniska bevis från studieteamets belyser det potentiella värdet av ett utvalt bioaktivt polyfenolrikt preparat (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) för att modulera stressinducerade depressionsfenotyper och förbättra stressresiliens. BDPP består av en utvald Concord druvjuice (CGJ), ett utvalt druvkärnepolyfenolextrakt (GSPE) och trans-resveratrol (RSV). Studiegruppens prekliniska bevis tyder på att fördelarna med BDPP är mekaniskt medierade, delvis av effektiviteten av utvalda BDPP-härledda, biologiskt tillgängliga polyfenolmetaboliter för att modulera en eller flera viktiga inflammatoriska signaturer av stressinducerade depressiva-liknande symtom. Faktum är att studieteamet har identifierat en uppsättning metaboliter, inklusive dihydrokoffeinsyra (DHCA), som visar potenta antiinflammatoriska egenskaper (inklusive IL-6-hämning) och pro-resiliens beteendeeffekter i en gnagarestressmodell. Studieteamet antog att BDPP-behandling kan lindra stressrespons, delvis genom att leverera, in vivo, vissa biologiskt tillgängliga BDPP-härledda polyfenolmetaboliter som är bioaktiva i att modulera systemiskt uttryck av en eller flera inflammatoriska biologiska signaturer av stress.

Baserat på det vetenskapliga skälet ovan, kommer denna studie att karakterisera den kliniska farmakologin för BDPP, inklusive farmakokinetik, farmakodynamik och tolerabilitet, och testa den dosberoende effekten av BDPP på inflammatoriska markörer vid baslinjen och som svar på akut stress hos friska frivilliga med hjälp av en rigorös dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad design. Respons på akut stress kommer att mätas med hjälp av det validerade stressparadigmet för mänskliga laboratorier, Trier Social Stress Test (TSST). Resultaten av denna studie kommer att kritiskt informera framtida kliniska prövningar av BDPP för behandling av stressrelaterade störningar såsom depression genom att etablera nyckelkunskap om den kliniska farmakologin och biologiska effekterna på inflammatoriska mediatorer för BDPP-metaboliter hos människor.

Plasmamassan av varje polyfenol kommer att användas för analys istället för koncentration för att justera för individuella skillnader i distributionsvolym (plasmavolym). Plasmavolymen för varje deltagare kommer att beräknas genom att subtrahera blodcellsvolymen (bestämd av hematokrit) från blodvolymen. Arean under plasmapolyfenolens massa efter tidskurvan (AUC) kommer att beräknas med medel Reimann Sum-metoden. Efter att ha bekräftat normaliteten med Shapiro-Wilk-testet kommer maximal plasmamassa och AUC för varje metabolit (primärt DHCA) att jämföras med hjälp av analys av kovarians (ANCOVA) mellan olika doser av BDPP, där exponeringen modelleras. Baslinje och 24 timmars urinpolyfenolmetaboliter kommer att användas som kovariater i analysen. De dosberoende effekterna av BDPP på markörer för inflammation kommer att testas med hjälp av multipel linjär regressionsanalys med korrigeringar för störande faktorer (ålder, kön och BMI). Studiegruppen kommer att samla in kliniska och andra biologiska mått från deltagarna för efterföljande analyser för att utforska samband mellan förändringar i blodnivåer av IL-6 med förändringar i kliniska mått (t.ex. upplevd stress med PSS) och biologiska mått (baslinjekortisolnivåer). De explorativa analyserna kommer att utföra partiella korrelationer på regressionskoefficienter.