Metabolismo de la preparación de polifenoles dietéticos bioactivos (BDPP)

Los trastornos relacionados con el estrés, como la depresión, son algunas de las enfermedades humanas más incapacitantes en todo el mundo. La mayoría de los tratamientos actualmente disponibles para la depresión tienen como objetivo los mecanismos neuroquímicos o neurobiológicos identificados retrospectivamente tras el descubrimiento de la eficacia antidepresiva inicial del fármaco. Desafortunadamente, los tratamientos farmacológicos convencionales producen remisión en menos del 50 % de los pacientes, lo que destaca la necesidad de terapias novedosas y más selectivas dirigidas a los mecanismos patológicos recientemente descubiertos que subyacen a la depresión. Sin embargo, las lagunas en el conocimiento sobre la fisiopatología fundamental de la depresión y otros trastornos relacionados con el estrés (incluidos los trastornos de ansiedad y el trastorno de estrés postraumático [TEPT]) han limitado los avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Recientemente, el trabajo del equipo de estudio y otros destaca la promesa de comprender los mecanismos moleculares de la resiliencia al estrés como un descubrimiento de tratamiento de enfoque novedoso para estos trastornos.

La evidencia acumulada sugiere que las anomalías inmunológicas, en particular los desequilibrios en los mediadores proinflamatorios seleccionados, juegan un papel importante en la manifestación y persistencia de los trastornos relacionados con el estrés, como la depresión, en individuos vulnerables. En humanos, se ha demostrado que una prueba de esfuerzo agudo administrada en un entorno de laboratorio, como se analiza a continuación, aumenta de manera confiable los niveles de marcadores inflamatorios circulantes. Se ha demostrado que estos mediadores inflamatorios, en particular la interleucina (IL)-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, también están elevados en pacientes diagnosticados con depresión y ahora se reconocen como firmas biológicas importantes, así como factores contribuyentes clave del mecanismo. de los trastornos relacionados con el estrés. Como tal, los mediadores inflamatorios también se consideran objetivos terapéuticos novedosos importantes para promover la resiliencia al estrés y potencialmente prevenir y tratar la depresión.

Los polifenoles, una clase estructural selecta de compuestos orgánicos que se encuentran abundantemente en algunas plantas, son potentes reactivos antiinflamatorios. La evidencia preclínica reciente del equipo de estudio destaca el valor potencial de una preparación rica en polifenoles bioactivos seleccionada (preparación dietética bioactiva de polifenoles, BDPP) para modular los fenotipos de depresión inducidos por el estrés y mejorar la resiliencia al estrés. BDPP se compone de un jugo de uva Concord seleccionado (CGJ), un extracto polifenólico de semilla de uva seleccionado (GSPE) y trans-resveratrol (RSV). La evidencia preclínica del equipo de estudio sugiere que los beneficios de BDPP están mediados mecánicamente, en parte, por la eficacia de metabolitos de polifenoles seleccionados biológicamente disponibles derivados de BDPP en la modulación de una o más firmas inflamatorias clave de síntomas depresivos inducidos por estrés. De hecho, el equipo de estudio ha identificado un conjunto de metabolitos, incluido el ácido dihidrocaféico (DHCA), que demuestran potentes propiedades antiinflamatorias (incluida la inhibición de IL-6) y efectos conductuales favorables a la resiliencia en un modelo de estrés de roedores. El equipo de estudio planteó la hipótesis de que el tratamiento con BDPP puede aliviar la respuesta al estrés, en parte, al administrar, in vivo, ciertos metabolitos de polifenoles derivados de BDPP biológicamente disponibles que son bioactivos en la modulación de la expresión sistémica de una o más firmas biológicas inflamatorias del estrés.

Basado en el fundamento científico descrito anteriormente, este estudio caracterizará la farmacología clínica de BDPP, incluida la farmacocinética, la farmacodinámica y la tolerabilidad, y probará el efecto dependiente de la dosis de BDPP en los marcadores inflamatorios al inicio y en respuesta al estrés agudo en voluntarios sanos usando un riguroso diseño doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. La respuesta al estrés agudo se medirá utilizando el paradigma de estrés de laboratorio humano validado, la Prueba de estrés social de Trier (TSST). Los resultados de este estudio informarán de manera crítica las futuras pruebas de ensayos clínicos de BDPP para el tratamiento de trastornos relacionados con el estrés, como la depresión, al establecer conocimientos clave sobre la farmacología clínica y los efectos biológicos en los mediadores inflamatorios de los metabolitos de BDPP en humanos.

La masa de plasma de cada polifenol se utilizará para el análisis en lugar de la concentración para ajustar las diferencias individuales en el volumen de distribución (volumen de plasma). El volumen de plasma de cada participante se calculará restando el volumen de células sanguíneas (determinado por el hematocrito) del volumen de sangre. El área bajo la curva de masa de polifenoles plasmáticos por tiempo (AUC) se calculará mediante el método de la suma de Reimann media. Después de confirmar la normalidad mediante la prueba de Shapiro-Wilk, se comparará la masa plasmática pico y el AUC para cada metabolito (principalmente DHCA) mediante análisis de covarianza (ANCOVA) entre diferentes dosis de BDPP, donde se modela la exposición. Los metabolitos de polifenoles en orina de referencia y de orina de 24 horas se utilizarán como covariables en el análisis. Los efectos dependientes de la dosis de BDPP en los marcadores de inflamación se evaluarán utilizando el análisis de regresión lineal múltiple con correcciones para factores de confusión (edad, sexo e IMC). El equipo del estudio recopilará medidas clínicas y biológicas de los participantes para análisis posteriores a fin de explorar las asociaciones entre los cambios en los niveles sanguíneos de IL-6 con cambios en las medidas clínicas (p. ej., estrés percibido usando el PSS) y medidas biológicas (niveles de cortisol de referencia). Los análisis exploratorios realizarán correlaciones parciales sobre coeficientes de regresión.