Métabolisme de la préparation de polyphénols alimentaires bioactifs (BDPP)

Les troubles liés au stress, comme la dépression, comptent parmi les maladies humaines les plus invalidantes dans le monde. La plupart des traitements actuellement disponibles pour la dépression ciblent des mécanismes neurochimiques ou neurobiologiques identifiés rétrospectivement après la découverte de l'efficacité antidépressive initiale du médicament. Malheureusement, les traitements pharmacologiques conventionnels produisent une rémission chez moins de 50 % des patients, ce qui souligne le besoin de nouvelles thérapies plus sélectives ciblant les mécanismes pathologiques récemment découverts sous-jacents à la dépression. Cependant, les lacunes dans les connaissances concernant la physiopathologie fondamentale de la dépression et d'autres troubles liés au stress (y compris les troubles anxieux et le trouble de stress post-traumatique [SSPT]) ont limité les progrès dans le diagnostic et le traitement de la maladie. Récemment, les travaux de l'équipe d'étude et d'autres mettent en évidence la promesse de comprendre les mécanismes moléculaires de la résilience au stress en tant que découverte d'un nouveau traitement d'approche pour ces troubles.

De nombreuses preuves suggèrent que les anomalies immunologiques, en particulier les déséquilibres dans certains médiateurs pro-inflammatoires, jouent un rôle important dans la manifestation et la persistance de troubles liés au stress tels que la dépression chez les personnes vulnérables. Chez l'homme, il a été démontré qu'un test de stress aigu administré en laboratoire, comme indiqué ci-dessous, augmente de manière fiable les niveaux de marqueurs inflammatoires circulants. Il a été démontré que ces médiateurs inflammatoires, en particulier l'interleukine (IL)-6 et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, étaient également élevés chez les patients diagnostiqués avec une dépression et sont maintenant reconnus comme des signatures biologiques importantes ainsi que comme des facteurs contributifs mécanistes clés. des troubles liés au stress. En tant que tels, les médiateurs inflammatoires sont également considérés comme de nouvelles cibles thérapeutiques importantes pour favoriser la résilience au stress et potentiellement prévenir et traiter la dépression.

Les polyphénols, une classe structurelle sélectionnée de composés organiques que l'on trouve en abondance dans certaines plantes, sont de puissants réactifs anti-inflammatoires. Des preuves précliniques récentes de l'équipe d'étude mettent en évidence la valeur potentielle d'une préparation bioactive riche en polyphénols (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) dans la modulation des phénotypes de dépression induite par le stress et l'amélioration de la résilience au stress. Le BDPP est composé d'un jus de raisin Concord sélectionné (CGJ), d'un extrait de polyphénols de pépins de raisin sélectionné (GSPE) et de trans-resvératrol (RSV). Les preuves précliniques de l'équipe d'étude suggèrent que les avantages du BDPP sont médiés mécaniquement, en partie, par l'efficacité de certains métabolites polyphénoliques biologiquement disponibles dérivés du BDPP dans la modulation d'une ou plusieurs signatures inflammatoires clés des symptômes de type dépressif induits par le stress. En fait, l'équipe de l'étude a identifié un ensemble de métabolites, dont l'acide dihydrocaféique (DHCA), qui démontrent de puissantes propriétés anti-inflammatoires (y compris l'inhibition de l'IL-6) et des effets comportementaux pro-résilience dans un modèle de stress chez les rongeurs. L'équipe de l'étude a émis l'hypothèse que le traitement au BDPP pourrait atténuer la réponse au stress, en partie, en délivrant, in vivo, certains métabolites de polyphénols dérivés du BDPP biologiquement disponibles qui sont bioactifs dans la modulation de l'expression systémique d'une ou plusieurs signatures biologiques inflammatoires du stress.

Sur la base de la justification scientifique décrite ci-dessus, cette étude caractérisera la pharmacologie clinique du BDPP, y compris la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la tolérabilité, et testera l'effet dose-dépendant du BDPP sur les marqueurs inflammatoires au départ et en réponse au stress aigu chez des volontaires sains à l'aide d'un conception rigoureuse en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo. La réponse au stress aigu sera mesurée à l'aide du paradigme de stress de laboratoire humain validé, le Trier Social Stress Test (TSST). Les résultats de cette étude éclaireront de manière critique les futurs essais cliniques du BDPP pour le traitement des troubles liés au stress tels que la dépression en établissant des connaissances clés concernant la pharmacologie clinique et les effets biologiques sur les médiateurs inflammatoires des métabolites du BDPP chez l'homme.

La masse plasmatique de chaque polyphénol sera utilisée pour l'analyse au lieu de la concentration pour ajuster les différences individuelles de volume de distribution (volume plasmatique). Le volume plasmatique de chaque participant sera calculé en soustrayant le volume de cellules sanguines (déterminé par l'hématocrite) du volume sanguin. L'aire sous la courbe masse de polyphénols plasmatiques en fonction du temps (AUC) sera calculée par la méthode moyenne de la somme de Reimann. Après confirmation de la normalité par le test de Shapiro-Wilk, la masse plasmatique maximale et l'ASC de chaque métabolite (principalement le DHCA) seront comparées au moyen d'une analyse de covariance (ANCOVA) entre différentes doses de BDPP, dans laquelle l'exposition est modélisée. Les métabolites des polyphénols dans l'urine de référence et sur 24 heures seront utilisés comme covariables dans l'analyse. Les effets dose-dépendants du BDPP sur les marqueurs de l'inflammation seront testés à l'aide de l'analyse de régression linéaire multiple avec des corrections pour les facteurs de confusion (âge, sexe et IMC). L'équipe de l'étude recueillera des mesures cliniques et d'autres mesures biologiques des participants pour des analyses ultérieures afin d'explorer les associations entre les modifications des taux sanguins d'IL-6 et les modifications des mesures cliniques (par exemple, le stress perçu à l'aide du PSS) et les mesures biologiques (taux de base de cortisol). Les analyses exploratoires effectueront des corrélations partielles sur les coefficients de régression.