Metabolismo della preparazione di polifenoli dietetici bioattivi (BDPP)

I disturbi legati allo stress, come la depressione, sono alcune delle malattie umane più invalidanti al mondo. La maggior parte dei trattamenti attualmente disponibili per la depressione mirano a meccanismi neurochimici o neurobiologici identificati retrospettivamente dopo la scoperta dell'iniziale efficacia antidepressiva del farmaco. Sfortunatamente, i trattamenti farmacologici convenzionali producono la remissione in meno del 50% dei pazienti, il che evidenzia la necessità di nuove terapie più selettive mirate ai meccanismi patologici alla base della depressione appena scoperti. Tuttavia, le lacune nella conoscenza della fisiopatologia fondamentale della depressione e di altri disturbi legati allo stress (compresi i disturbi d'ansia e il disturbo da stress post-traumatico [PTSD]) hanno limitato i progressi nella diagnosi e nel trattamento della malattia. Recentemente, il lavoro del team di studio e di altri evidenzia la promessa di comprendere i meccanismi molecolari della resilienza allo stress come scoperta di un nuovo approccio terapeutico per questi disturbi.

Sempre più prove suggeriscono che le anomalie immunologiche, in particolare gli squilibri in determinati mediatori pro-infiammatori, svolgono un ruolo importante nella manifestazione e nella persistenza di disturbi legati allo stress come la depressione in individui vulnerabili. Nell'uomo è stato dimostrato che un test di stress acuto somministrato in un ambiente di laboratorio, come discusso di seguito, aumenta in modo affidabile i livelli di marcatori infiammatori circolanti. Questi mediatori dell'infiammazione, in particolare l'interleuchina (IL)-6 e il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, hanno dimostrato di essere elevati anche nei pazienti con diagnosi di depressione e sono ora riconosciuti come importanti firme biologiche e fattori chiave che contribuiscono al meccanismo. dei disturbi legati allo stress. In quanto tali, i mediatori dell'infiammazione sono anche considerati importanti nuovi bersagli terapeutici per promuovere la resilienza allo stress e potenzialmente prevenire e curare la depressione.

I polifenoli, una classe strutturale selezionata di composti organici che si trovano in abbondanza in alcune piante, sono potenti reagenti antinfiammatori. Recenti prove precliniche del team di studio evidenziano il valore potenziale di una preparazione ricca di polifenoli bioattivi selezionata (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) nella modulazione dei fenotipi della depressione indotta dallo stress e nel miglioramento della resilienza allo stress. Il BDPP è composto da un succo d'uva Concord selezionato (CGJ), un estratto di polifenoli di semi d'uva selezionato (GSPE) e trans-resveratrolo (RSV). Le prove precliniche del team di studio suggeriscono che i benefici del BDPP sono meccanicamente mediati, in parte, dall'efficacia di selezionati metaboliti polifenolici biologicamente disponibili derivati ​​dal BDPP nel modulare una o più firme infiammatorie chiave dei sintomi depressivi indotti dallo stress. Infatti, il team di studio ha identificato una serie di metaboliti, tra cui l'acido diidrocaffeico (DHCA), che dimostrano potenti proprietà antinfiammatorie (inclusa l'inibizione dell'IL-6) ed effetti comportamentali pro-resilienza in un modello di stress dei roditori. Il team di studio ha ipotizzato che il trattamento con BDPP possa alleviare la risposta allo stress, in parte, fornendo, in vivo, alcuni metaboliti polifenolici derivati ​​dal BDPP biologicamente disponibili che sono bioattivi nella modulazione dell'espressione sistemica di una o più firme biologiche infiammatorie dello stress.

Sulla base del razionale scientifico delineato sopra, questo studio caratterizzerà la farmacologia clinica del BDPP, inclusa la farmacocinetica, la farmacodinamica e la tollerabilità, e testerà l'effetto dose-dipendente del BDPP sui marcatori infiammatori al basale e in risposta allo stress acuto in volontari sani utilizzando un rigoroso design in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. La risposta allo stress acuto sarà misurata utilizzando il paradigma dello stress da laboratorio umano convalidato, il Trier Social Stress Test (TSST). I risultati di questo studio informeranno in modo critico i futuri test clinici del BDPP per il trattamento dei disturbi legati allo stress come la depressione, stabilendo le conoscenze chiave riguardanti la farmacologia clinica e gli effetti biologici sui mediatori dell'infiammazione per i metaboliti del BDPP nell'uomo.

La massa plasmatica di ciascun polifenolo verrà utilizzata per l'analisi anziché la concentrazione per regolare le differenze individuali nel volume di distribuzione (volume plasmatico). Il volume plasmatico di ciascun partecipante verrà calcolato sottraendo il volume delle cellule del sangue (determinato dall'ematocrito) dal volume del sangue. L'area sotto la massa dei polifenoli plasmatici per curva temporale (AUC) sarà calcolata con il metodo della somma di Reimann centrale. Dopo aver confermato la normalità mediante il test di Shapiro-Wilk, la massa plasmatica di picco e l'AUC per ciascun metabolita (principalmente DHCA) saranno confrontate mediante analisi di covarianza (ANCOVA) tra diverse dosi di BDPP, in cui l'esposizione è modellata. I metaboliti dei polifenoli al basale e nelle urine delle 24 ore saranno utilizzati come covariate nell'analisi. Gli effetti dose-dipendenti del BDPP sui marcatori di infiammazione saranno testati utilizzando l'analisi di regressione lineare multipla con correzioni per fattori confondenti (età, sesso e BMI). Il team dello studio raccoglierà misure cliniche e altre misure biologiche dai partecipanti per analisi successive per esplorare le associazioni tra i cambiamenti nei livelli ematici di IL-6 con i cambiamenti nelle misure cliniche (ad esempio, lo stress percepito utilizzando il PSS) e le misure biologiche (livelli di cortisolo al basale). Le analisi esplorative eseguiranno correlazioni parziali sui coefficienti di regressione.