Estudo da eficácia e segurança de LNP023 oral duas vezes ao dia em pacientes adultos com HPN com anemia residual apesar do tratamento com anticorpo anti-C5 (APPLY-PNH)
Um estudo aberto randomizado, multicêntrico, controlado por comparador ativo para avaliar a eficácia e a segurança do LNP023 oral duas vezes ao dia em pacientes adultos com HPN e anemia residual, apesar do tratamento com um anticorpo anti-C5 intravenoso.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo deste estudo aberto, randomizado, multicêntrico, controlado por comparador ativo de Fase 3 é determinar se o LNP023 é eficaz e seguro para o tratamento da HPN por meio da demonstração da superioridade do LNP023 em comparação com o tratamento com anticorpo anti-C5 em pacientes adultos com HPN apresentando anemia residual apesar do tratamento com terapia anti-C5.
O estudo está planejado para randomizar aprox. 91 pacientes em vários países.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Aachen, Alemanha, 52074
- Novartis Investigative Site
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Essen, Alemanha, 45147
- Novartis Investigative Site
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Hamburg, Alemanha, 20246
- Novartis Investigative Site
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Riesa, Alemanha, 01589
- Novartis Investigative Site
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Ulm, Alemanha, 89081
- Novartis Investigative Site
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SP
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Santo Andre, SP, Brasil, 09090-790
- Novartis Investigative Site
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Sao Paulo, SP, Brasil, 01323-900
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espanha, 08036
- Novartis Investigative Site
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Galicia
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Santiago De Compostela, Galicia, Espanha, 15706
- Novartis Investigative Site
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Pais Vasco
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San Sebastian, Pais Vasco, Espanha, 20080
- Novartis Investigative Site
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City Of Hope National Med Center City of Hope Medical Center
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- Univ Cali Irvine ALS Neuromuscular
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Augusta University Georgia Patient Treatment
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- Levine Cancer Insitute Carolinas Healthcare System
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Foundation Dept.ofTaussigCancer Center
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Lille, França, 59037
- Novartis Investigative Site
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Paris 10, França, 75475
- Novartis Investigative Site
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Toulouse, França, 31059
- Novartis Investigative Site
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Nijmegen, Holanda, 6500 MB
- Novartis Investigative Site
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AP
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Ascoli Piceno, AP, Itália, 63100
- Novartis Investigative Site
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AV
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Avellino, AV, Itália, 83100
- Novartis Investigative Site
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FI
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Firenze, FI, Itália, 50139
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Itália, 20122
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Itália, 00161
- Novartis Investigative Site
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TO
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Torino, TO, Itália, 10126
- Novartis Investigative Site
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VI
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Bassano Del Grappa, VI, Itália, 36061
- Novartis Investigative Site
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Kyoto, Japão, 606 8507
- Novartis Investigative Site
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Aichi
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Nagoya, Aichi, Japão, 453-8511
- Novartis Investigative Site
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Fukushima
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Fukushima city, Fukushima, Japão, 960 1295
- Novartis Investigative Site
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Ishikawa
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Kanazawa-city, Ishikawa, Japão, 920-8641
- Novartis Investigative Site
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Nagano
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Suwa, Nagano, Japão, 392-8510
- Novartis Investigative Site
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Osaka
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Suita, Osaka, Japão, 565 0871
- Novartis Investigative Site
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Tokyo
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Shinjuku-ku, Tokyo, Japão, 160-0023
- Novartis Investigative Site
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Leeds, Reino Unido, LS9 7TF
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, SE5 9RS
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Republica da Coréia, 06351
- Novartis Investigative Site
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Hualien, Taiwan, 970
- Novartis Investigative Site
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Taipei, Taiwan, 10002
- Novartis Investigative Site
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Poruba
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Ostrava, Poruba, Tcheca, 708 52
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Participantes do sexo masculino e feminino ≥ 18 anos com diagnóstico de HPN confirmado por citometria de fluxo de alta sensibilidade com tamanho de clone ≥ 10%
- Regime estável de tratamento com anticorpo anti-C5 (eculizumabe ou ravulizumabe) por pelo menos 6 meses antes da randomização
- Nível médio de hemoglobina
- A vacinação contra a infecção por Neisseria meningitidis é necessária antes do início do tratamento.
- Se não for recebida anteriormente, deve ser administrada vacinação contra infecções por Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae
Critério de exclusão:
- Participantes em uma dose estável de eculizumabe, mas com um intervalo de dosagem de 11 dias ou menos
- Deficiência de complemento hereditária conhecida ou suspeita na triagem
- Histórico de transplante de células-tronco hematopoiéticas
- Pacientes com evidência laboratorial de insuficiência da medula óssea (reticulócitos
- Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo
- Uma história de infecções invasivas recorrentes causadas por organismos encapsulados, por ex. meningococo ou pneumococo.
- Principais comorbidades concomitantes, incluindo, entre outras, doença renal grave (por exemplo, diálise), doença cardíaca avançada (por exemplo, NYHA classe IV), doença pulmonar grave (por exemplo, hipertensão pulmonar grave) (OMS classe IV)) ou doença hepática (por exemplo, , hepatite ativa) que, na opinião do investigador, impede a participação do participante no estudo.
Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: LNP023 200mg b.i.d.
Iptacopan 200 mg b.i.d.
cápsula de gelatina dura.
Após 24 semanas de LNP023 200 mg b.i.d.
tratamento no Período de Tratamento Randomizado, os participantes tiveram a opção de entrar no Período de Tratamento de Extensão para receber mais 24 semanas de LNP023 200mg b.i.d.
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Tomado por via oral b.i.d.
Dosagem fornecida: 200 mg Forma de dosagem: Cápsula de gelatina dura Via de administração: Oral
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Anticorpo anti-C5
No período de tratamento randomizado, os pacientes randomizados para receber anticorpo anti-C5 continuaram com o mesmo regime estável de terapia com anticorpo anti-C5 que haviam recebido antes da randomização.
Para o eculizumab (administrado por perfusão intravenosa a cada 2 semanas), a dose de manutenção foi uma dose fixa, enquanto que para o ravulizumab (administrado por perfusão intravenosa a cada 8 semanas), a dose de manutenção foi baseada no peso corporal.
Após 24 semanas de tratamento com anticorpos anti-C5 no período de tratamento randomizado, os participantes tiveram a opção de entrar no período de tratamento de extensão para receber 24 semanas de LNP023 200 mg duas vezes ao dia.
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Administrado como infusão intravenosa a cada 2 semanas de acordo com o regime estável, a dose de manutenção é uma dose fixa. Dosagem fornecida: 300 mg/30mL Forma farmacêutica: Solução concentrada para infusão Administrado como infusão intravenosa a cada 8 semanas, a dose de manutenção é baseada no peso corporal. Dosagem fornecida: 300 mg/30mL Forma farmacêutica: Solução concentrada para infusão |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção marginal (expressa em porcentagens) de participantes com aumento sustentado nos níveis de hemoglobina desde o início de ≥ 2 g/dL na ausência de transfusões de glóbulos vermelhos
Prazo: Linha de base, hemoglobina entre o Dia 126 e o Dia 168 e ausência de transfusões entre o Dia 14 e o Dia 168
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O aumento sustentado nos níveis de hemoglobina (respondedor) é definido como um aumento em relação ao valor basal nos níveis de hemoglobina ≥ 2 g/dL em três das quatro medições realizadas nas visitas ocorridas nas últimas seis semanas (entre os dias 126 e 168) do período de tratamento randomizado , sem necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) entre o Dia 14 e o Dia 168. A necessidade de transfusões de hemácias refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤ 9 g/dL com sinais/e ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou hemoglobina ≤ 7 g/dL, independentemente da presença de sinais clínicos e/ou sintomas). O termo “proporção marginal” pode ser interpretado como a probabilidade média da população de responder a cada grupo de tratamento. Esses valores incluem ajustes para covariáveis da linha de base e dados faltantes também foram levados em consideração. |
Linha de base, hemoglobina entre o Dia 126 e o Dia 168 e ausência de transfusões entre o Dia 14 e o Dia 168
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Proporção marginal (expressa em porcentagens) de participantes com níveis sustentados de hemoglobina ≥ 12 g/dL na ausência de transfusões de glóbulos vermelhos
Prazo: Hemoglobina entre o dia 126 e o dia 168 e ausência de transfusões entre o dia 14 e o dia 168
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Níveis sustentados de hemoglobina (respondedor) são definidos como níveis de hemoglobina ≥ 12 g/dL em três das quatro medições realizadas nas visitas ocorridas nas últimas seis semanas (entre os dias 126 e 168) do período de tratamento randomizado, sem necessidade de glóbulos vermelhos ( transfusões de hemácias) entre o dia 14 e o dia 168. A necessidade de transfusões de hemácias refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤ 9 g/dL com sinais/e ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou hemoglobina ≤ 7 g/dL, independentemente da presença de sinais clínicos e/ou sintomas). O termo “proporção marginal” pode ser interpretado como a probabilidade média da população de responder a cada grupo de tratamento. Esses valores incluem ajustes para covariáveis da linha de base e dados faltantes também foram levados em consideração. |
Hemoglobina entre o dia 126 e o dia 168 e ausência de transfusões entre o dia 14 e o dia 168
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Porcentagem de pacientes que atendem ao critério de resposta hematológica após o início do tratamento com LNP023
Prazo: Até 48 semanas
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Pacientes com resposta hematológica são aqueles com aumento ≥ 2g/dL na hemoglobina desde o início, independentemente das transfusões e pacientes com Hb ≥ 12g/dL, independentemente das transfusões. Os pacientes do grupo LNP023-LNP023 receberam iptacopan do Dia 1 ao Dia 336 (48 semanas), enquanto os pacientes do grupo do anticorpo anti-C5-LNP023 receberam iptacopan do Dia 169 ao Dia 336 (período de extensão do tratamento - 24 semanas). |
Até 48 semanas
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Número de pacientes que não necessitam de transfusões de hemácias após o início do tratamento com LNP023
Prazo: Até 48 semanas
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A necessidade de transfusões de hemácias refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤ 9 g/dL com sinais/e ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou hemoglobina ≤ 7 g/dL, independentemente da presença de sinais clínicos e/ou sintomas). Os pacientes randomizados para tratamento anti-C5 mudaram para LNP023 (iptacopan) no Dia 169 e foram tratados até o Dia 336 (período de extensão do tratamento). |
Até 48 semanas
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Alteração da linha de base na hemoglobina no dia de visita 336
Prazo: Linha de base, dia 336
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Os pacientes randomizados para tratamento anti-C5 mudaram para LNP023 (iptacopan) no Dia 169 e foram tratados até o Dia 336 (período de extensão do tratamento).
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Linha de base, dia 336
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Mudança da linha de base no questionário FACIT-Fatigue no dia 336
Prazo: Linha de base, dia 336
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O FACIT-Fatigue é um questionário de 13 itens com suporte para sua validade e confiabilidade na HPN que avalia a fadiga autorrelatada pelo paciente e seu impacto nas atividades e funções diárias. Todas as escalas FACIT são pontuadas de modo que uma pontuação alta seja melhor. Como cada um dos 13 itens da Escala FACIT-F varia de 0 a 4, o intervalo de pontuações possíveis é de 0 a 52, sendo 0 a pior pontuação possível e 52 a melhor. Os pacientes randomizados para tratamento anti-C5 mudaram para LNP023 (iptacopan) no Dia 169 e foram tratados até o Dia 336 (período de extensão do tratamento). |
Linha de base, dia 336
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Taxa clínica anualizada ajustada de BTH após o início do tratamento com LNP023
Prazo: Até 336 dias
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Este endpoint considera eventos clínicos de BTH após o início do tratamento com LNP023. Portanto, os resultados são apresentados em um único braço no LNP023, uma vez que inclui todos os pacientes no conjunto de análise Combinada Completa. A taxa anualizada ajustada de eventos de hemólise de ruptura clínica (BTH) é do modelo binomial negativo. Um paciente com múltiplas ocorrências de um evento em um tratamento é contado apenas uma vez para esse tratamento. O avanço é definido clinicamente se houver uma diminuição nos níveis de hemoglobina igual ou superior a 2 g/dL (em comparação com a última avaliação, ou dentro de 15 dias) ou se os pacientes apresentarem sinais ou sintomas de hemoglobinúria grave, crise dolorosa, disfagia ou quaisquer outros sinais e sintomas clínicos significativos relacionados à HPN, na presença de evidência laboratorial de hemólise intravascular. |
Até 336 dias
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Taxa anualizada ajustada de eventos vasculares adversos importantes após o início do tratamento com LNP023
Prazo: Até 336 dias
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Este endpoint considera eventos clínicos de BTH após o início do tratamento com LNP023. Portanto, os resultados são apresentados em um único braço no LNP023, uma vez que inclui todos os pacientes no conjunto de análise Combinada Completa. Eventos Vasculares Adversos Maiores anualizados ajustados (MAVEs incl. taxa de trombose). Um MAVE é definido como: oclusão vascular periférica aguda, amputação (não traumática; não diabética), oclusão arterial cerebral/acidente cerebrovascular, oclusão venosa cerebral, trombose dérmica, gangrena (não traumática; não diabética), trombose hepática/veia porta (Budd -Síndrome de Chiari), arterial mesentérica/visceral, trombose ou infarto, trombose ou infarto da veia mesentérica/visceral, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose arterial renal, trombose da veia renal, tromboflebite/trombose venosa profunda, ataque isquêmico transitório, angina instável ou outros . Um paciente com múltiplas ocorrências de um evento em um tratamento é contado apenas uma vez para esse tratamento. |
Até 336 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção marginal (expressa em porcentagem) de participantes que permanecem livres de transfusões
Prazo: Entre o dia 14 e o dia 168
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Proporção marginal (expressa em porcentagens) de participantes que não necessitaram de transfusões entre o Dia 14 e o Dia 168.
A necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤ 9 g/dL com sinais/e ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou hemoglobina ≤ 7 g/dL, independentemente da presença de sinais clínicos e/ou sintomas).
O termo “proporção marginal” pode ser interpretado como a probabilidade média da população de responder a cada grupo de tratamento.
Esses valores incluem ajustes para covariáveis da linha de base e dados faltantes também foram levados em consideração.
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Entre o dia 14 e o dia 168
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Alteração da linha de base na contagem absoluta de reticulócitos no período de tratamento randomizado
Prazo: Linha de base e média de visitas entre os dias 126 e 168
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Alteração da linha de base na contagem absoluta de reticulócitos como média de visitas entre o Dia 126 e o Dia 168
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Linha de base e média de visitas entre os dias 126 e 168
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Razão para linha de base em LDH transformada em log no período de tratamento randomizado
Prazo: Linha de base e média de visitas entre os dias 126 e 168
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Média da razão log transformada da lactato desidrogenase (LDH) em relação à linha de base em cada tratamento estimada entre o Dia 126 e o Dia 168. A transformação logarítmica utilizada refere-se ao logaritmo natural (base de e).
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Linha de base e média de visitas entre os dias 126 e 168
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Taxa clínica anualizada ajustada de BTH no período de tratamento randomizado
Prazo: Entre o dia 1 e o dia 168
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A taxa anualizada ajustada de eventos de hemólise de ruptura clínica (BTH) é do modelo binomial negativo. Um paciente com múltiplas ocorrências de um evento em um tratamento é contado apenas uma vez para esse tratamento. O avanço é definido clinicamente se houver uma diminuição nos níveis de hemoglobina igual ou superior a 2 g/dL (em comparação com a última avaliação, ou dentro de 15 dias) ou se os pacientes apresentarem sinais ou sintomas de hemoglobinúria grave, crise dolorosa, disfagia ou quaisquer outros sinais e sintomas clínicos significativos relacionados à HPN, na presença de evidência laboratorial de hemólise intravascular. |
Entre o dia 1 e o dia 168
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Taxa anualizada ajustada de eventos vasculares adversos maiores no período de tratamento randomizado
Prazo: Entre o dia 1 e o dia 168
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Eventos Vasculares Adversos Maiores anualizados ajustados (MAVEs incl. taxa de trombose). Um MAVE é definido como: oclusão vascular periférica aguda, amputação (não traumática; não diabética), oclusão arterial cerebral/acidente cerebrovascular, oclusão venosa cerebral, trombose dérmica, gangrena (não traumática; não diabética), trombose hepática/veia porta (Budd -Síndrome de Chiari), arterial mesentérica/visceral, trombose ou infarto, trombose ou infarto da veia mesentérica/visceral, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose arterial renal, trombose da veia renal, tromboflebite/trombose venosa profunda, ataque isquêmico transitório, angina instável ou outros . Um paciente com múltiplas ocorrências de um evento em um tratamento é contado apenas uma vez para esse tratamento. |
Entre o dia 1 e o dia 168
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Mudança da linha de base na hemoglobina entre os dias 126 e 168
Prazo: Linha de base e média de visitas entre os dias 126 e 168
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Alteração da linha de base nos níveis de hemoglobina como média das visitas entre o Dia 126 e o Dia 168. Para esta análise, a fim de fatorar o efeito das transfusões, se um paciente recebeu uma transfusão durante o período de tratamento randomizado, os valores de hemoglobina 30 dias após a transfusão foram excluídos e os dados de hemoglobina foram imputados. |
Linha de base e média de visitas entre os dias 126 e 168
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Mudança da linha de base no questionário FACIT-Fatigue no período de tratamento randomizado
Prazo: Linha de base, média de visitas entre o Dia 126 e o Dia 168
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O FACIT-Fatigue é um questionário de 13 itens com suporte para sua validade e confiabilidade na HPN que avalia a fadiga autorrelatada pelo paciente e seu impacto nas atividades e funções diárias.
Todas as escalas FACIT são pontuadas de modo que uma pontuação alta seja melhor.
Como cada um dos 13 itens da Escala FACIT-F varia de 0 a 4, o intervalo de pontuações possíveis é de 0 a 52, sendo 0 a pior pontuação possível e 52 a melhor.
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Linha de base, média de visitas entre o Dia 126 e o Dia 168
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração da linha de base na contagem absoluta de reticulócitos no dia 336
Prazo: Linha de base e dia 336
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Alteração da linha de base na contagem absoluta de reticulócitos no dia 336 da visita.
Os pacientes randomizados para receber anticorpo anti-C5 foram transferidos para LNP023 (iptacopan) no Dia 169 e foram tratados até o Dia 336 (período de extensão do tratamento).
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Linha de base e dia 336
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Razão para linha de base em LDH transformado em log no dia de visita 336
Prazo: Linha de base e dia 336
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Média da razão log transformada da lactato desidrogenase (LDH) em relação à linha de base no Dia 336 da visita. A transformação logarítmica utilizada refere-se ao logaritmo natural (base de e). Os pacientes randomizados para tratamento anti-C5 mudaram para LNP023 (iptacopan) no Dia 169 e foram tratados até o Dia 336 (período de extensão do tratamento). |
Linha de base e dia 336
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
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Outros números de identificação do estudo
- CLNP023C12302
- 2019-004665-40 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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