Onderzoek naar werkzaamheid en veiligheid van tweemaal daags oraal LNP023 bij volwassen PNH-patiënten met resterende anemie ondanks anti-C5-antilichaambehandeling (APPLY-PNH)

Experimenteel: LNP023 200 mg tweemaal daags

Iptacopan 200 mg tweemaal daags harde gelatinecapsule. Na 24 weken LNP023 200 mg tweemaal daags behandeling in de gerandomiseerde behandelingsperiode hadden deelnemers de mogelijkheid om de verlengingsbehandelingsperiode in te gaan om nog eens 24 weken LNP023 200 mg tweemaal daags te ontvangen.

Geneesmiddel: LNP023

Oraal ingenomen b.i.d. Geleverde dosering: 200 mg Doseringsvorm: harde gelatinecapsule Toedieningsweg: oraal

Andere namen:

• iptacopan

Actieve vergelijker: Anti-C5-antilichaam

Tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode gingen de patiënten die gerandomiseerd waren om anti-C5-antilichamen te krijgen, door met hetzelfde stabiele regime van anti-C5-antilichaamtherapie als zij vóór de randomisatie hadden gekregen. Voor eculizumab (toegediend als intraveneuze infusie elke 2 weken) was de onderhoudsdosis een vaste dosis, terwijl voor ravulizumab (toegediend als intraveneuze infusie elke 8 weken) de onderhoudsdosis gebaseerd was op het lichaamsgewicht. Na 24 weken behandeling met anti-C5-antilichamen in de gerandomiseerde behandelingsperiode hadden deelnemers de mogelijkheid om de verlengingsbehandelingsperiode in te gaan en 24 weken LNP023 200 mg tweemaal daags te ontvangen.

Geneesmiddel: Eculizumab

Toegediend als intraveneuze infusie om de 2 weken volgens het stabiele regime, is de onderhoudsdosis een vaste dosis.

Geleverde dosering: 300 mg/30 ml Doseringsvorm: concentraatoplossing voor infusie

Geneesmiddel: Ravulizumab

Toegediend als intraveneuze infusie om de 8 weken, is de onderhoudsdosis gebaseerd op het lichaamsgewicht.

Geleverde dosering: 300 mg/30 ml Doseringsvorm: concentraatoplossing voor infusie

Marginaal deel (uitgedrukt als percentages) van deelnemers met een aanhoudende stijging van het hemoglobinegehalte vanaf de uitgangswaarde van ≥ 2 g/dl bij afwezigheid van transfusies van rode bloedcellen

Een aanhoudende stijging van de hemoglobinespiegels (responder) wordt gedefinieerd als een stijging ten opzichte van de uitgangswaarde van de hemoglobinespiegels ≥ 2 g/dl bij drie van de vier metingen die zijn uitgevoerd tijdens de bezoeken die plaatsvonden in de laatste zes weken (tussen dag 126 en dag 168) van de gerandomiseerde behandelingsperiode. , zonder dat er tussen dag 14 en dag 168 transfusies met rode bloedcellen (RBC) nodig zijn. Het vereisen van RBC-transfusies verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau ≤ 9 g/dl met tekenen/en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen, of hemoglobine van ≤ 7 g/dl, ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen). en/of symptomen).

De term 'marginale proportie' kan worden geïnterpreteerd als de populatiegemiddelde kans om voor elke behandelingsgroep een responder te zijn. Deze waarden omvatten aanpassingen voor baseline-covariabelen en er is ook rekening gehouden met ontbrekende gegevens.

Marginaal aandeel (uitgedrukt als percentages) van deelnemers met aanhoudende hemoglobinewaarden van ≥ 12 g/dl zonder transfusies van rode bloedcellen

Aanhoudende hemoglobinewaarden (responder) worden gedefinieerd als hemoglobinewaarden ≥ 12 g/dl bij drie van de vier metingen die zijn uitgevoerd tijdens de bezoeken die plaatsvonden in de laatste zes weken (tussen dag 126 en 168) van de gerandomiseerde behandelingsperiode, zonder dat er rode bloedcellen nodig waren ( RBC)-transfusies tussen dag 14 en dag 168. Het vereisen van RBC-transfusies verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau ≤ 9 g/dl met tekenen/en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen, of hemoglobine van ≤ 7 g/dl, ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen). en/of symptomen).

De term 'marginale proportie' kan worden geïnterpreteerd als de populatiegemiddelde kans om voor elke behandelingsgroep een responder te zijn. Deze waarden omvatten aanpassingen voor baseline-covariabelen en er is ook rekening gehouden met ontbrekende gegevens.

Percentage patiënten dat voldoet aan het hematologische responscriterium na de start van de LNP023-behandeling

Patiënten met een hematologische respons zijn patiënten met een toename van hemoglobine van ≥ 2 g/dl ten opzichte van de uitgangswaarde, ongeacht transfusies, en patiënten met Hb ≥ 12 g/dl, ongeacht transfusies.

Patiënten in de LNP023-LNP023-groep kregen iptacopan van dag 1 tot dag 336 (48 weken), terwijl patiënten in de anti-C5-antilichaam-LNP023-groep iptacopan kregen van dag 169 tot dag 336 (behandelingverlengingsperiode - 24 weken).

Aantal patiënten dat geen RBC-transfusies nodig heeft na de start van de LNP023-behandeling

Het vereisen van RBC-transfusies verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau ≤ 9 g/dl met tekenen/en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen, of hemoglobine van ≤ 7 g/dl, ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen). en/of symptomen).

Patiënten die gerandomiseerd waren naar anti-C5-behandeling schakelden op dag 169 over op LNP023 (iptacopan) en werden behandeld tot dag 336 (verlengingsperiode van de behandeling).

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hemoglobine op bezoekdag 336

Patiënten die gerandomiseerd waren naar anti-C5-behandeling schakelden op dag 169 over op LNP023 (iptacopan) en werden behandeld tot dag 336 (verlengingsperiode van de behandeling).

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de FACIT-vermoeidheidsvragenlijst op dag 336

De FACIT-Fatigue is een vragenlijst met 13 items die de validiteit en betrouwbaarheid ervan bij PNH ondersteunt en die de zelfgerapporteerde vermoeidheid van de patiënt en de impact ervan op de dagelijkse activiteiten en het functioneren beoordeelt. Alle FACIT-schalen worden zo gescoord dat een hoge score beter is. Omdat elk van de 13 items van de FACIT-F-schaal varieert van 0-4, is het bereik van mogelijke scores 0-52, waarbij 0 de slechtst mogelijke score is en 52 de beste.

Patiënten die gerandomiseerd waren naar anti-C5-behandeling schakelden op dag 169 over op LNP023 (iptacopan) en werden behandeld tot dag 336 (verlengingsperiode van de behandeling).

Aangepast klinisch BTH-percentage op jaarbasis na de start van de LNP023-behandeling

Bij dit eindpunt wordt rekening gehouden met klinische BTH-gebeurtenissen na de start van de LNP023-behandeling. Daarom worden de resultaten in één arm op LNP023 gepresenteerd, aangezien deze alle patiënten in de gecombineerde volledige analyseset omvat.

Het aangepaste jaarlijkse aantal klinische doorbraakhemolyse-voorvallen (BTH) is afkomstig van een negatief binomiaal model. Een patiënt waarbij een voorval meerdere keren voorkomt binnen één behandeling, wordt slechts één keer meegeteld voor die behandeling. De doorbraak wordt klinisch gedefinieerd als er ofwel een daling van de hemoglobinewaarden gelijk aan of meer dan 2 g/dl is (vergeleken met de laatste beoordeling, of binnen 15 dagen) of als patiënten tekenen of symptomen vertonen van grove hemoglobinurie, pijnlijke crisis, dysfagie of andere significante klinische PNH-gerelateerde tekenen en symptomen, in aanwezigheid van laboratoriumbewijs van intravasculaire hemolyse.

Aangepast jaarlijks aantal ernstige nadelige vasculaire voorvallen na de start van de LNP023-behandeling

Bij dit eindpunt wordt rekening gehouden met klinische BTH-gebeurtenissen na de start van de LNP023-behandeling. Daarom worden de resultaten in één arm op LNP023 gepresenteerd, aangezien deze alle patiënten in de gecombineerde volledige analyseset omvat.

Aangepaste, op jaarbasis berekende Major Adverse Vascular Events (MAVE’s incl. trombose) tarief. Een MAVE wordt gedefinieerd als: acute perifere vasculaire occlusie, amputatie (niet-traumatisch; niet-diabetisch), cerebrale arteriële occlusie/cerebrovasculair accident, cerebrale veneuze occlusie, dermale trombose, gangreen (niet-traumatisch; niet-diabetisch), hepatische/poortadertrombose (Budd -Chiari-syndroom), mesenteriale/viscerale arteriële trombose of infarct, mesenteriale/viscerale veneuze trombose of infarct, myocardinfarct, longembolie, renale arteriële trombose, renale veneuze trombose, tromboflebitis/diepe veneuze trombose, voorbijgaande ischemische aanval, onstabiele angina of andere .

Een patiënt waarbij een voorval meerdere malen voorkomt binnen één behandeling, wordt voor die behandeling slechts één keer meegeteld.

Marginaal aandeel (uitgedrukt als percentages) van deelnemers die vrij blijven van transfusies

Marginaal aandeel (uitgedrukt in percentages) van de deelnemers die tussen dag 14 en dag 168 geen transfusies nodig hadden. Het vereisen van transfusies van rode bloedcellen verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau ≤ 9 g/dl met tekenen/en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen, of hemoglobine van ≤ 7 g/dl, ongeacht de aanwezigheid van klinische tekenen en/of symptomen). De term 'marginale proportie' kan worden geïnterpreteerd als de populatiegemiddelde kans om voor elke behandelingsgroep een responder te zijn. Deze waarden omvatten aanpassingen voor baseline-covariabelen en er is ook rekening gehouden met ontbrekende gegevens.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten in de gerandomiseerde behandelingsperiode

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten als gemiddelde van bezoeken tussen dag 126 en dag 168

Verhouding tot baseline in log-getransformeerd LDH in de gerandomiseerde behandelingsperiode

Gemiddelde van de log-getransformeerde ratio van lactaatdehydrogenase (LDH) ten opzichte van de uitgangswaarde bij elke behandeling, geschat tussen dag 126 en dag 168. De gebruikte log-transformatie verwijst naar de natuurlijke log (basis van e).

Aangepast klinisch BTH-percentage op jaarbasis in de gerandomiseerde behandelingsperiode

Het aangepaste, op jaarbasis berekende aantal klinische doorbraakhemolyse-voorvallen (BTH) is afkomstig van een negatief binomiaal model.

Een patiënt waarbij een voorval meerdere malen voorkomt binnen één behandeling, wordt voor die behandeling slechts één keer meegeteld.

De doorbraak wordt klinisch gedefinieerd als er sprake is van een daling van het hemoglobinegehalte gelijk aan of meer dan 2 g/dl (vergeleken met de laatste beoordeling, of binnen 15 dagen) of als patiënten tekenen of symptomen vertonen van grove hemoglobinurie, pijnlijke crisis, dysfagie. of andere significante klinische PNH-gerelateerde tekenen en symptomen, in aanwezigheid van laboratoriumbewijs van intravasculaire hemolyse.

Aangepast jaarlijks aantal ernstige nadelige vasculaire voorvallen tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode

Aangepaste, op jaarbasis berekende Major Adverse Vascular Events (MAVE’s incl. trombose) tarief. Een MAVE wordt gedefinieerd als: acute perifere vasculaire occlusie, amputatie (niet-traumatisch; niet-diabetisch), cerebrale arteriële occlusie/cerebrovasculair accident, cerebrale veneuze occlusie, dermale trombose, gangreen (niet-traumatisch; niet-diabetisch), hepatische/poortadertrombose (Budd -Chiari-syndroom), mesenteriale/viscerale arteriële trombose of infarct, mesenteriale/viscerale veneuze trombose of infarct, myocardinfarct, longembolie, renale arteriële trombose, renale veneuze trombose, tromboflebitis/diepe veneuze trombose, voorbijgaande ischemische aanval, onstabiele angina of andere .

Een patiënt waarbij een voorval meerdere malen voorkomt binnen één behandeling, wordt voor die behandeling slechts één keer meegeteld.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hemoglobine tussen dag 126 en 168

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hemoglobinewaarden als gemiddelde van bezoeken tussen dag 126 en dag 168.

Voor deze analyse werden, om het effect van transfusies mee te wegen, als een patiënt tijdens de gerandomiseerde behandelperiode een transfusie had gehad, de hemoglobinewaarden 30 dagen na de transfusie uitgesloten en werden de hemoglobinegegevens geïmputeerd.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de FACIT-vermoeidheidsvragenlijst in de gerandomiseerde behandelingsperiode

De FACIT-Fatigue is een vragenlijst met 13 items die de validiteit en betrouwbaarheid ervan bij PNH ondersteunt en die de zelfgerapporteerde vermoeidheid van de patiënt en de impact ervan op de dagelijkse activiteiten en het functioneren beoordeelt. Alle FACIT-schalen worden zo gescoord dat een hoge score beter is. Omdat elk van de 13 items van de FACIT-F-schaal varieert van 0-4, is het bereik van mogelijke scores 0-52, waarbij 0 de slechtst mogelijke score is en 52 de beste.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten op dag 336

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten op bezoekdag 336. Patiënten die gerandomiseerd waren naar anti-C5-antilichaam werden op dag 169 overgezet op LNP023 (iptacopan) en werden behandeld tot dag 336 (verlengingsperiode van de behandeling).

Verhouding tot basislijn in log-getransformeerde LDH op bezoekdag 336

Gemiddelde van de log-getransformeerde ratio van lactaatdehydrogenase (LDH) ten opzichte van de basislijn op bezoekdag 336. De gebruikte log-transformatie verwijst naar de natuurlijke log (basis van e).

Patiënten die gerandomiseerd waren naar anti-C5-behandeling schakelden op dag 169 over op LNP023 (iptacopan) en werden behandeld tot dag 336 (verlengingsperiode van de behandeling).