抗C5抗体治療にもかかわらず貧血が残存する成人PNH患者における1日2回の経口LNP023の有効性と安全性の研究 (APPLY-PNH)

実験的：LNP023 200mg 1日2回

イプタコパン 200mg 1 日 2 回 硬めのゼラチンカプセル。 LNP023 200mg 1日2回投与の24週間後 ランダム化治療期間中の治療では、参加者には延長治療期間に入るオプションがあり、追加の 24 週間の LNP023 200mg 1 日あたりの投与を受けることができました。

薬：LNP023

経口摂取 b.i.d. 投与量 供給量: 200 mg 剤形: ハード ゼラチン カプセル 投与経路: 経口

他の名前：

• イプタコパン

アクティブコンパレータ：抗C5抗体

無作為化治療期間では、抗 C5 抗体を受けるよう無作為化された患者は、無作為化前に受けていたのと同じ安定した抗 C5 抗体療法を継続しました。 エクリズマブ（2週間ごとに点滴静注）の場合、維持量は固定用量でしたが、ラブリズマブ（8週ごとに点滴静注）の場合、維持量は体重に基づきました。 ランダム化治療期間における抗C5抗体治療の24週間後、参加者には延長治療期間に入るオプションがあり、24週間のLNP023 200mg（1日2回）の投与を受けることができました。

薬：エクリズマブ

安定したレジメンに従って2週間ごとに静脈内注入として投与され、維持用量は固定用量です。

添付用量：300mg/30mL 剤形：輸液用濃縮液

薬：ラブリズマブ

8週間ごとに静脈内注入として投与され、維持量は体重に基づいています.

添付用量：300mg/30mL 剤形：輸液用濃縮液

赤血球輸血がない場合にベースラインからヘモグロビン値が2 g/dL以上持続的に増加した参加者の限界割合（パーセンテージで表示）

ヘモグロビンレベルの持続的な増加（レスポンダー）は、ランダム化治療期間の最後の6週間（126日目と168日目の間）に発生した来院時に行われた測定値の4つのうち3つで、ヘモグロビンレベルのベースラインからの増加が2 g/dL以上であると定義されます。 、14日目から168日目まで赤血球（RBC）輸血を必要とせずに。 赤血球輸血が必要とは、輸血を受けている患者、またはプロトコルで定義された基準（臨床徴候の存在に関係なく、輸血またはヘモグロビン≦7 g/dLを正当化するのに十分な重症度の徴候または症状を伴うヘモグロビン値≦9 g/dL）を満たす患者を指します。および/または症状)。

「限界比率」という用語は、各治療グループの反応者である母集団の平均確率として解釈できます。 これらの値にはベースライン共変量の調整が含まれており、欠損データも考慮されています。

赤血球輸血がない場合にヘモグロビンレベルが12 g/dL以上持続する参加者の限界割合（パーセンテージで表示）

持続ヘモグロビン レベル (レスポンダー) は、赤血球を必要とせず、ランダム化治療期間の最後の 6 週間 (126 日目と 168 日目の間) に行われた来院時に取得された 4 つの測定値のうち 3 つでヘモグロビン レベル ≥ 12 g/dL と定義されます (赤血球）14日目から168日目までの輸血。 赤血球輸血が必要とは、輸血を受けている患者、またはプロトコルで定義された基準（臨床徴候の存在に関係なく、輸血またはヘモグロビン≦7 g/dLを正当化するのに十分な重症度の徴候または症状を伴うヘモグロビン値≦9 g/dL）を満たす患者を指します。および/または症状)。

「限界比率」という用語は、各治療グループの反応者である母集団の平均確率として解釈できます。 これらの値にはベースライン共変量の調整が含まれており、欠損データも考慮されています。

LNP023治療開始後に血液学的反応基準を満たす患者の割合

血液学的反応を有する患者とは、輸血に関係なくベースラインからヘモグロビンが 2g/dL 以上増加した患者、および輸血に関係なく Hb が 12g/dL 以上の患者です。

LNP023-LNP023群の患者は1日目から336日目（48週間）までイプタコパンを受け、一方、抗C5抗体-LNP023群の患者は169日目から336日目（治療延長期間-24週間）までイプタコパンを受けた。

LNP023治療開始後に赤血球輸血を必要としない患者数

赤血球輸血が必要とは、輸血を受けている患者、またはプロトコルで定義された基準（臨床徴候の存在に関係なく、輸血またはヘモグロビン≦7 g/dLを正当化するのに十分な重症度の徴候または症状を伴うヘモグロビン値≦9 g/dL）を満たす患者を指します。および/または症状)。

抗C5治療に無作為に割り付けられた患者は、169日目にLNP023（イプタコパン）に切り替えられ、336日目（治療延長期間）まで治療を受けた。

来院 336 日目のヘモグロビンのベースラインからの変化

抗C5治療に無作為に割り付けられた患者は、169日目にLNP023（イプタコパン）に切り替えられ、336日目（治療延長期間）まで治療を受けた。

336 日目の FACIT 疲労アンケートのベースラインからの変化

FACIT-Fatigue は、PNH におけるその有効性と信頼性を裏付ける 13 項目のアンケートであり、患者の自己申告による疲労と、それが日常の活動や機能に及ぼす影響を評価します。 すべての FACIT スケールはスコア付けされるため、スコアが高いほど優れています。 FACIT-F スケールの 13 項目のそれぞれの範囲は 0 ～ 4 であるため、取り得るスコアの範囲は 0 ～ 52 で、0 が最悪のスコア、52 が最高のスコアとなります。

抗C5治療に無作為に割り付けられた患者は、169日目にLNP023（イプタコパン）に切り替えられ、336日目（治療延長期間）まで治療を受けた。

LNP023 治療開始後の調整後の年間臨床 BTH 率

このエンドポイントは、LNP023 治療開始後の臨床 BTH イベントを考慮しています。 したがって、LNP023 には結合完全解析セット内のすべての患者が含まれるため、結果は単一アームで表示されます。

臨床的画期的溶血 (BTH) イベントの調整された年換算率は、負の二項モデルから得られます。 1 回の治療でイベントが複数回発生した患者は、その治療では 1 回だけカウントされます。ヘモグロビン レベルが 2 g/dL 以上減少した場合 (最新の評価と比較した場合、または15 日以内）、または患者が血管内溶血の検査所見の存在下で、肉眼的ヘモグロビン尿症、痛みを伴う発作、嚥下障害またはその他の重大な臨床 PNH 関連の兆候や症状を示している場合。

LNP023 治療開始後の調整後の年間主要血管有害事象発生率

このエンドポイントは、LNP023 治療開始後の臨床 BTH イベントを考慮しています。 したがって、LNP023 には結合完全解析セット内のすべての患者が含まれるため、結果は単一アームで表示されます。

調整済みの年次主要血管有害事象（MAVE、 血栓症）率。 MAVE は次のように定義されます: 急性末梢血管閉塞、切断 (非外傷性、非糖尿病性)、脳動脈閉塞/脳血管障害、脳静脈閉塞、皮膚血栓症、壊疽 (非外傷性、非糖尿病性)、肝臓/門脈血栓症 (Budd) -キアリ症候群）、腸間膜/内臓動脈、血栓症または梗塞、腸間膜/内臓静脈の血栓症または梗塞、心筋梗塞、肺塞栓症、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、血栓性静脈炎/深部静脈血栓症、一過性脳虚血発作、不安定狭心症またはその他。

1 つの治療でイベントが複数回発生した患者は、その治療に対して 1 回だけカウントされます。

輸血を受けていない参加者の限界割合（パーセンテージとして表示）

14日目から168日目までに輸血を必要としなかった参加者の限界割合（パーセンテージで表示）。 赤血球輸血が必要な患者とは、輸血を受けている患者、または治験実施計画書で定められた基準（ヘモグロビン値 9 g/dL 以下で、輸血を正当化するのに十分な重症度の徴候または症状があり、血球の有無に関係なく、ヘモグロビン 7 g/dL 以下）を満たす患者を指します。臨床徴候および/または症状)。 「限界比率」という用語は、各治療グループの反応者である母集団の平均確率として解釈できます。 これらの値にはベースライン共変量の調整が含まれており、欠損データも考慮されています。

ランダム化治療期間における網赤血球絶対数のベースラインからの変化

126日目から168日目までの来院平均としての絶対網赤血球数のベースラインからの変化

ランダム化治療期間における対数変換されたLDHのベースラインに対する比率

126 日目と 168 日目の間で推定された、各治療におけるベースラインに対する乳酸デヒドロゲナーゼ (LDH) 対数変換比の平均。使用される対数変換は、自然対数 (e の底) を指します。

ランダム化治療期間における調整後の年間臨床 BTH 率

臨床的画期的溶血 (BTH) イベントの調整された年換算率は、負の二項モデルから得られます。

1 つの治療でイベントが複数回発生した患者は、その治療に対して 1 回だけカウントされます。

臨床的ブレイクスルーは、ヘモグロビンレベルが2 g/dL以上（最新の評価と比較して、または15日以内）減少している場合、または患者が肉眼的ヘモグロビン尿症、痛みを伴う発作、嚥下障害の兆候または症状を示している場合に定義されます。またはその他の重大な臨床的 PNH 関連の兆候および症状、血管内溶血の臨床検査証拠が存在する場合。

ランダム化治療期間における調整後の年間主要血管有害事象発生率

調整済みの年間主要血管有害事象（MAVE、 血栓症）率。 MAVE は次のように定義されます: 急性末梢血管閉塞、切断 (非外傷性、非糖尿病性)、脳動脈閉塞/脳血管障害、脳静脈閉塞、皮膚血栓症、壊疽 (非外傷性、非糖尿病性)、肝臓/門脈血栓症 (Budd) -キアリ症候群）、腸間膜/内臓動脈、血栓症または梗塞、腸間膜/内臓静脈の血栓症または梗塞、心筋梗塞、肺塞栓症、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、血栓性静脈炎/深部静脈血栓症、一過性脳虚血発作、不安定狭心症またはその他。

1 つの治療でイベントが複数回発生した患者は、その治療に対して 1 回だけカウントされます。

126日目から168日目までのヘモグロビンのベースラインからの変化

126日目から168日目までの来院の平均としてのヘモグロビンレベルのベースラインからの変化。

この分析では、輸血の影響を除外するために、ランダム化された治療期間中に患者が輸血を受けた場合、輸血後 30 日のヘモグロビン値が除外され、ヘモグロビン データが代入されました。

ランダム化治療期間における FACIT 疲労アンケートのベースラインからの変化

FACIT-Fatigue は、PNH におけるその有効性と信頼性を裏付ける 13 項目のアンケートであり、患者の自己申告による疲労と、それが日常の活動や機能に及ぼす影響を評価します。 すべての FACIT スケールはスコア付けされるため、スコアが高いほど優れています。 FACIT-F スケールの 13 項目のそれぞれの範囲は 0 ～ 4 であるため、取り得るスコアの範囲は 0 ～ 52 で、0 が最悪のスコア、52 が最高のスコアとなります。

336日目の絶対網赤血球数のベースラインからの変化

来院336日目の絶対網赤血球数のベースラインからの変化。 抗C5抗体にランダム化された患者は、169日目にLNP023（イプタコパン）に切り替えられ、336日目（治療延長期間）まで治療された。

訪問 336 日目の対数変換された LDH のベースラインに対する比率

訪問 336 日目のベースラインに対する乳酸デヒドロゲナーゼ (LDH) 対数変換比の平均。使用した対数変換は自然対数 (e の底) を指します。

抗C5治療に無作為に割り付けられた患者は、169日目にLNP023（イプタコパン）に切り替えられ、336日目（治療延長期間）まで治療を受けた。