Изучение эффективности и безопасности перорального приема LNP023 два раза в день у взрослых пациентов с ПНГ с остаточной анемией, несмотря на лечение антителами против C5 (APPLY-PNH)

Экспериментальный: LNP023 200 мг два раза в день.

Иптакопан 200 мг два раза в день. твердая желатиновая капсула. Через 24 недели приема LNP023 по 200 мг два раза в день. лечения в период рандомизированного лечения, участники имели возможность войти в период продленного лечения, чтобы получить дополнительные 24 недели LNP023 по 200 мг два раза в день.

Лекарство: LNP023

Принимается перорально два раза в день. Дозировка: 200 мг. Лекарственная форма: Твердые желатиновые капсулы. Способ применения: Перорально.

Другие имена:

• иптакопан

Активный компаратор: Антитело против C5

В период рандомизированного лечения пациенты, рандомизированные для получения антитела против C5, продолжали применять тот же стабильный режим терапии антителами против C5, который они получали до рандомизации. Для экулизумаба (вводимого в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели) поддерживающая доза была фиксированной, тогда как для равулизумаба (вводимого в виде внутривенной инфузии каждые 8 ​​недель) поддерживающая доза рассчитывалась в зависимости от массы тела. После 24 недель лечения антителами против C5 в период рандомизированного лечения участники имели возможность перейти в период продленного лечения, чтобы получать 24 недели LNP023 по 200 мг два раза в день.

Лекарство: Экулизумаб

Вводят в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели по стабильной схеме, поддерживающая доза является фиксированной.

Дозировка: 300 мг/30 мл Лекарственная форма: Концентрат раствора для инфузий

Лекарство: Равулизумаб

Вводят в виде внутривенной инфузии каждые 8 ​​недель, поддерживающая доза зависит от массы тела.

Дозировка: 300 мг/30 мл Лекарственная форма: Концентрат раствора для инфузий

Предельная доля (выраженная в процентах) участников с устойчивым увеличением уровня гемоглобина от исходного уровня ≥ 2 г/дл при отсутствии переливания эритроцитов

Устойчивое повышение уровня гемоглобина (респондент) определяется как увеличение уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем ≥ 2 г/дл по трем из четырех измерений, проведенных во время визитов, произошедших в течение последних шести недель (между 126 и 168 днями) периода рандомизированного лечения. , без необходимости переливания эритроцитов (RBC) между 14 и 168 днями. Требование переливания эритроцитов относится к любому пациенту, получающему переливание крови или отвечающему критериям, определенным протоколом (уровень гемоглобина ≤ 9 г/дл с признаками/и/или симптомами достаточной тяжести, чтобы гарантировать переливание или гемоглобин ≤ 7 г/дл, независимо от наличия клинических признаков). и/или симптомы).

Термин «предельная доля» можно интерпретировать как среднестатистическую вероятность ответа на лечение для каждой группы лечения. Эти значения включают поправку на базовые ковариаты, а также учтены недостающие данные.

Предельная доля (выраженная в процентах) участников с устойчивым уровнем гемоглобина ≥ 12 г/дл при отсутствии переливания эритроцитов

Устойчивый уровень гемоглобина (респондент) определяется как уровень гемоглобина ≥ 12 г/дл по трем из четырех измерений, проведенных во время посещений, происходящих в течение последних шести недель (между 126 и 168 днями) периода рандомизированного лечения, без необходимости использования эритроцитов ( РБК) переливания между 14 и 168 днями. Требование переливания эритроцитов относится к любому пациенту, получающему переливание крови или отвечающему критериям, определенным протоколом (уровень гемоглобина ≤ 9 г/дл с признаками/и/или симптомами достаточной тяжести, чтобы гарантировать переливание или гемоглобин ≤ 7 г/дл, независимо от наличия клинических признаков). и/или симптомы).

Термин «предельная доля» можно интерпретировать как среднестатистическую вероятность ответа на лечение для каждой группы лечения. Эти значения включают поправку на базовые ковариаты, а также учтены недостающие данные.

Процент пациентов, отвечающих критерию гематологического ответа после начала лечения LNP023

К пациентам с гематологическим ответом относятся пациенты с увеличением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл по сравнению с исходным уровнем независимо от переливания крови и пациенты с уровнем гемоглобина ≥ 12 г/дл независимо от переливания крови.

Пациенты в группе LNP023-LNP023 получали иптакопан с 1-го дня по 336-й день (48 недель), тогда как пациенты в группе анти-C5-антитело-LNP023 получали иптакопан с 169-го дня по 336-й день (период продления лечения - 24 недели).

Число пациентов, не нуждающихся в переливании эритроцитов после начала лечения LNP023

Требование переливания эритроцитов относится к любому пациенту, получающему переливание крови или отвечающему критериям, определенным протоколом (уровень гемоглобина ≤ 9 г/дл с признаками/и/или симптомами достаточной тяжести, чтобы гарантировать переливание или гемоглобин ≤ 7 г/дл, независимо от наличия клинических признаков). и/или симптомы).

Пациенты, рандомизированные для лечения анти-C5, перешли на LNP023 (иптакопан) на 169-й день и получали лечение до 336-го дня (период продления лечения).

Изменение уровня гемоглобина по сравнению с исходным на 336-й день визита

Пациенты, рандомизированные для лечения анти-C5, перешли на LNP023 (иптакопан) на 169-й день и получали лечение до 336-го дня (период продления лечения).

Изменение по сравнению с исходным уровнем в опроснике FACIT-усталость на 336-й день

FACIT-Fatigue представляет собой опросник из 13 пунктов, валидность и надежность которого подтверждается при ПНГ. Он оценивает утомляемость, о которой пациенты сообщают сами, и ее влияние на повседневную деятельность и функции. Все шкалы FACIT оцениваются таким образом, чтобы высокий балл был лучше. Поскольку каждый из 13 пунктов шкалы FACIT-F варьируется от 0 до 4, диапазон возможных оценок составляет 0–52, где 0 — худший возможный балл, а 52 — лучший.

Пациенты, рандомизированные для лечения анти-C5, перешли на LNP023 (иптакопан) на 169-й день и получали лечение до 336-го дня (период продления лечения).

Скорректированная годовая клиническая частота возникновения ГБТ после начала лечения LNP023

Эта конечная точка учитывает клинические явления ГБТ после начала лечения LNP023. Таким образом, результаты представлены в одной группе по LNP023, поскольку она включает всех пациентов из набора комбинированного полного анализа.

Скорректированная годовая частота случаев клинического прорывного гемолиза (КГБ) взята из отрицательной биномиальной модели. Пациент с множественными проявлениями явления при одном лечении учитывается только один раз для этого лечения. Прорыв определяется клинически, если наблюдается снижение уровня гемоглобина, равное или более 2 г/дл (по сравнению с последней оценкой, или в течение 15 дней) или если у пациентов наблюдаются признаки или симптомы грубой гемоглобинурии, болевого криза, дисфагии или любых других значимых клинических признаков и симптомов, связанных с ПНГ, при наличии лабораторных данных внутрисосудистого гемолиза.

Скорректированная годовая частота серьезных нежелательных сосудистых событий после начала лечения LNP023

Эта конечная точка учитывает клинические явления ГБТ после начала лечения LNP023. Таким образом, результаты представлены в одной группе по LNP023, поскольку она включает всех пациентов из набора комбинированного полного анализа.

Скорректированные в годовом исчислении основные нежелательные сосудистые события (MAVE, вкл. тромбоза) частота. MAVE определяется как: острая окклюзия периферических сосудов, ампутация (нетравматическая, недиабетическая), окклюзия церебральных артерий/нарушение мозгового кровообращения, окклюзия церебральных вен, кожный тромбоз, гангрена (нетравматическая, недиабетическая), тромбоз печеночной/воротной вены (Budd). -синдром Киари), мезентериальная/висцеральная артерия, тромбоз или инфаркт, тромбоз или инфаркт мезентериальной/висцеральной вены, инфаркт миокарда, легочная эмболия, тромбоз почечной артерии, тромбоз почечной вены, тромбофлебит/тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия или другие .

Пациент с множественным возникновением события в рамках одного лечения учитывается только один раз для этого лечения.

Предельная доля (выраженная в процентах) участников, оставшихся свободными от переливания крови

Предельная доля (выраженная в процентах) участников, которым не требовалось переливание крови в период с 14 по 168 день. Требование переливания эритроцитов относится к любому пациенту, получающему переливание или отвечающему критериям, определенным протоколом (уровень гемоглобина ≤ 9 г/дл с признаками/и/или симптомами достаточной тяжести, чтобы гарантировать переливание или гемоглобин ≤ 7 г/дл, независимо от наличия клинические признаки и/или симптомы). Термин «предельная доля» можно интерпретировать как среднестатистическую вероятность ответа на лечение для каждой группы лечения. Эти значения включают поправку на базовые ковариаты, а также учтены недостающие данные.

Изменение абсолютного количества ретикулоцитов по сравнению с исходным уровнем в период рандомизированного лечения

Изменение абсолютного количества ретикулоцитов по сравнению с исходным уровнем как среднее число посещений между 126 и 168 днями

Отношение логарифмически преобразованной ЛДГ к исходному уровню в рандомизированном периоде лечения

Среднее отношение логарифмического преобразования лактатдегидрогеназы (ЛДГ) к исходному уровню при каждой обработке, оцененное между днем ​​126 и днем ​​168. Используемое логарифмическое преобразование относится к естественному логарифму (основание e).

Скорректированная годовая частота клинических случаев ГБТ в период рандомизированного лечения

Скорректированная годовая частота случаев клинического прорывного гемолиза (КГБ) взята из отрицательной биномиальной модели.

Пациент с множественным возникновением события в рамках одного лечения учитывается только один раз для этого лечения.

Прорыв определяется клинически, если наблюдается снижение уровня гемоглобина, равное или более 2 г/дл (по сравнению с последней оценкой или в течение 15 дней), или если у пациентов наблюдаются признаки или симптомы грубой гемоглобинурии, болевого криза, дисфагии. или любые другие значимые клинические признаки и симптомы, связанные с ПНГ, при наличии лабораторных данных внутрисосудистого гемолиза.

Скорректированная годовая частота основных нежелательных сосудистых событий в рандомизированном периоде лечения

Скорректированные в годовом исчислении основные нежелательные сосудистые события (MAVE, вкл. тромбоза) частота. MAVE определяется как: острая окклюзия периферических сосудов, ампутация (нетравматическая, недиабетическая), окклюзия церебральных артерий/нарушение мозгового кровообращения, окклюзия церебральных вен, кожный тромбоз, гангрена (нетравматическая, недиабетическая), тромбоз печеночной/воротной вены (Budd). -синдром Киари), мезентериальная/висцеральная артерия, тромбоз или инфаркт, тромбоз или инфаркт мезентериальной/висцеральной вены, инфаркт миокарда, легочная эмболия, тромбоз почечной артерии, тромбоз почечной вены, тромбофлебит/тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия или другие .

Пациент с множественным возникновением события в рамках одного лечения учитывается только один раз для этого лечения.

Изменение уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем между 126 и 168 днями

Изменение уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем как среднее число посещений между 126 и 168 днями.

Для этого анализа, чтобы учесть эффект переливания, если пациенту было переливание крови в течение периода рандомизированного лечения, то значения гемоглобина через 30 дней после переливания исключались и вводились данные по гемоглобину.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в опроснике FACIT-усталость в период рандомизированного лечения

FACIT-Fatigue представляет собой опросник из 13 пунктов, валидность и надежность которого подтверждается при ПНГ. Он оценивает утомляемость, о которой пациенты сообщают сами, и ее влияние на повседневную деятельность и функции. Все шкалы FACIT оцениваются таким образом, чтобы высокий балл был лучше. Поскольку каждый из 13 пунктов шкалы FACIT-F варьируется от 0 до 4, диапазон возможных оценок составляет 0–52, где 0 — худший возможный балл, а 52 — лучший.

Изменение абсолютного количества ретикулоцитов по сравнению с исходным уровнем на 336-й день

Изменение абсолютного количества ретикулоцитов по сравнению с исходным уровнем на 336-й день визита. Пациентов, рандомизированных для приема антитела против C5, переводили на LNP023 (иптакопан) на 169-й день и лечили до 336-го дня (период продления лечения).

Отношение к исходному уровню логарифмически преобразованной ЛДГ на 336-й день визита

Среднее отношение логарифмического преобразования лактатдегидрогеназы (ЛДГ) к исходному уровню на день 336 визита. Используемое логарифмическое преобразование относится к естественному логарифмическому значению (основание e).

Пациенты, рандомизированные для лечения анти-C5, перешли на LNP023 (иптакопан) на 169-й день и получали лечение до 336-го дня (период продления лечения).