Estratégia de Tratamento Individualizado para Pacientes com Carcinoma de Células Renais de Células Não Claras Metastático (INDIGO)

Critério de inclusão:

1. O formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. O paciente deve estar disposto e capaz de seguir o protocolo.
3. Idade ≥ 18 anos

4. RCC não cc inoperável, localmente avançado ou metastático confirmado por biópsia histológica ou tumor sarcomatóide 100% proveniente do rim considerado inadequado para cirurgia com intenção curativa. A nefrectomia não é obrigatória.

   1. Se a doença primária foi diagnosticada há mais de 1 ano, uma nova biópsia por agulha deve ser coletada para confirmar o diagnóstico e o tecido deve ser coletado para análises de DNA e RNA.
   2. Se um paciente com recidiva inoperável tiver feito uma nefrectomia há menos de 1 ano e nenhuma amostra de tecido for armazenada no Dansk CancerBiobank, uma biópsia de agulha de meio fresco deve ser coletada para análises de DNA e RNA.
   3. Nos casos em que a doença metastática foi confirmada por biópsia há mais de 1 ano sem tratamento iniciado, é oferecida ao paciente uma biópsia por agulha de meio fresco, mas isso não é obrigatório para inclusão.
   4. Se o paciente foi submetido a uma nefrectomia usando tecido do Dansk CancerBiobank e foi diagnosticado com metástases dentro de 1 ano, deve ser oferecida ao paciente uma biópsia de agulha média recente de uma metástase se a metástase for facilmente acessível para biópsia, mas uma biópsia recente não é obrigatória para inclusão.
   5. Uma biópsia de agulha média é feita principalmente de uma metástase, mas a biópsia de um tumor renal é permitida.
   6. Uma biópsia não pode ser retirada de ossos, pois não pode ser usada para análise molecular.
   7. Se o tumor primário for um CCR comprovado de células claras, mas a biópsia de uma metástase mostrar CCR não cc, o paciente poderá ser incluído no estudo.
5. Tecido suficiente para análises de DNA, correspondendo a 10 lâminas e análises de RNA correspondendo a 1000 células tumorais.
6. Mulheres com teste de gravidez negativo ou sem potencial para engravidar (menopausa, histerectomia ou ovariectomia) e não amamentando.
7. As mulheres em idade fértil (<2 anos após a última menstruação) e os homens devem usar métodos contraceptivos eficazes (pílulas, dispositivo intra-uterino, diafragma ou preservativo com espermicida ou esterilização).
8. Doença mensurável (de acordo com os critérios RECIST 1.1)
9. Karnofsky Status de desempenho ≥ 70% / ECOG Status de desempenho 0-2.
10. Expectativa de vida superior a 3 meses.
11. No início, os valores laboratoriais devem ser: Hematologia: Leucócitos ≥ 3,0 x 109/l, trombócitos ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 6,2 mmol/l.
12. Bioquímica: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5, APTT ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, aspartato transaminase, alanina aminotransferase ≤ 2,5 x LSN para pacientes sem metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 30.

Critério de exclusão:

1. Tratamento sistêmico prévio para CCR metastático (incluindo tratamento neoadjuvante).
2. Antigo tratamento adjuvante com inibidores do checkpoint imunológico.
3. Procedimento cirúrgico maior, biópsia cirúrgica aberta ou trauma significativo dentro de 28 dias antes do início.
4. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
5. Doença autoimune ou outra condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (prednisolona > 10 mg/dia ou similar) ou outros medicamentos imunossupressores
6. Metástases no sistema nervoso central (SNC). O paciente deve fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou tomografia computadorizada do cérebro (usando agente de contraste, se possível) dentro de 28 antes do início.
7. Convulsões que não podem ser controladas com tratamento médico padrão.
8. Se vareta de urina com proteína ≥ 3+, a urina deve ser coletada em um período de 24 horas, que deve ser < 3,5 gramas/dia. Se proteinúria grau 2, a urina deve ser coletada em um período de 24 horas antes de cada prescrição.
9. Outra malignidade dentro de 5 anos (exceto para carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e/ou carcinoma in situ do colo do útero).
10. Hipertensão não controlada (≥ 150 mm Hg sistólica e/ou ≥ 100 mm Hg diastólica) apesar do tratamento médico anti-hipertensivo máximo.
11. Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular, como condições cerebrovasculares (≤ 6 meses), infarto do miocárdio (≤ 6 meses), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva da New York Heart Association (NYHA) ≥ grau III ou arritmia cardíaca grave que requer tratamento médico. Pacientes com fibrilação atrial/flutter atrial bem controlados podem ser incluídos.
12. Tratamento com outras drogas experimentais ou participação em outros estudos.
13. Outras doenças anteriores ou atuais, disfunção metabólica, achados clínicos no exame físico ou achados laboratoriais clínicos que suspeitem de uma doença ou condição que contra-indicaria o uso de um medicamento em investigação ou um paciente com alto risco de complicações do tratamento.
14. Pacientes em que o investigador descobre que a adesão do paciente impede a conclusão segura do tratamento.