Estudo do capmatinibe em pacientes adultos chineses com câncer avançado de pulmão de células não pequenas abrigando mutação MET Exon 14 Skipping (GeoMETry-C)

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A resposta tumoral foi avaliada por um comité de revisão independente cego (BIRC) com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. A ORR é a percentagem de pacientes com uma melhor resposta global de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

Para RECIST v1.1, CR=Desaparecimento de todas as lesões-alvo não nodais. Além disso, quaisquer gânglios linfáticos patológicos designados como lesões-alvo devem ter uma redução no eixo curto para < 10 mm; PR= Pelo menos uma diminuição de 30% na soma do diâmetro de todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma basal dos diâmetros.

O endpoint de eficácia primário ORR foi estimado e o intervalo de confiança exato de 95% (IC) foi fornecido por coorte.

A DOR aplica-se apenas a doentes cuja melhor resposta global é resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP) com base na avaliação do BIRC de acordo com o RECIST v1.1. A DOR é definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada de RC ou RP até à data da primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. Se um doente não teve um evento, a DOR foi censurada conforme definido no plano de análise estatística.

A DOR foi estimada utilizando o método de Kaplan-Meier.

A resposta tumoral foi avaliada pelo investigador com base nos critérios RECIST v1.1. A taxa de resposta objetiva (ORR) é a percentagem de doentes com uma melhor resposta global de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

Para os critérios RECIST v1.1, CR = Desaparecimento de todas as lesões-alvo não nodais. Além disso, quaisquer gânglios linfáticos patológicos designados como lesões-alvo devem ter uma redução no eixo curto para < 10 mm; PR = Pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma basal dos diâmetros.

A DOR aplica-se apenas a doentes cuja melhor resposta global seja resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP) com base na avaliação do investigador de acordo com o RECIST v1.1. A DOR é definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada de RC ou RP até à data da primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. Se um doente não teve um evento, a DOR foi censurada conforme definido no plano de análise estatística.

A DOR foi estimada utilizando o método de Kaplan-Meier.

TTR é definido como o tempo desde a data de início do fármaco do estudo até à primeira resposta documentada de RC ou RP, que deve ser subsequentemente confirmada. Se um doente não teve um evento, o TTR foi censurado conforme definido no plano de análise estatística. A resposta tumoral foi avaliada pelo BIRC e pelo investigador com base no RECIST v1.1.

O TTR foi estimado utilizando o método de Kaplan-Meier.

PFS é definido como o tempo desde a data de início do medicamento do estudo até à data da primeira doença progressiva (PD) documentada radiologicamente ou morte por qualquer causa. Se um paciente não teve um evento, o PFS foi censurado conforme definido no plano de análise estatística. A resposta tumoral foi avaliada pelo BIRC e pelo investigador com base no RECIST v1.1.

O PFS foi estimado utilizando o método de Kaplan-Meier.

O OS é definido como o tempo entre a data de início do medicamento do estudo e a data de óbito por qualquer causa. Se um paciente não teve um evento, o OS foi censurado conforme definido no plano de análise estatística.

O OS foi estimado usando o método de Kaplan-Meier.

A OIRR foi calculada com base nas avaliações de resposta no cérebro para participantes com metástases cerebrais mensuráveis ou não mensuráveis na linha de base.

A OIRR é definida como a percentagem de participantes com uma melhor resposta intracraniana global confirmada de RC ou RP desde o início do tratamento até à progressão/recorrência da doença (tomando como referência para DP as medições mais pequenas registadas desde o início do tratamento) de acordo com os critérios de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia de Metástases Cerebrais (RANO-BM) avaliados pela revisão do BIRC.

O TTIR é definido como o tempo desde a data de início do medicamento do estudo até à data da primeira resposta intracraniana documentada de RC ou RP de acordo com os critérios RANO-BM, conforme avaliado pela revisão BIRC, que deve ser subsequentemente confirmada. Se um doente não teve um evento, o TTIR foi censurado conforme definido no plano de análise estatística.

O TTIR foi estimado utilizando o método de Kaplan-Meier.

O DOIR aplica-se apenas aos participantes cuja melhor resposta intracraniana global confirmada é RC ou RP de acordo com os critérios RANO-BM, conforme avaliado pela revisão do BIRC. O DOIR é definido como o tempo desde a data da primeira resposta intracraniana documentada de RC ou RP até à data da primeira progressão intracraniana documentada de acordo com os critérios RANO-BM, conforme avaliado pela revisão do BIRC, ou data de morte por qualquer causa. Se um doente não teve um evento, o DOIR foi censurado conforme definido no plano de análise estatística.

O DOIR foi estimado utilizando o método de Kaplan-Meier.

No Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1, pré-dose), foram recolhidas amostras de sangue para investigar a associação entre o estado da mutação da Transição Mesenquimal Epitelial (MET) no ADN tumoral circulante (ctDNA) basal e a eficácia do capmatinib. Estas amostras de sangue foram testadas para mutações de salto do exão 14 do MET (METex14) e classificadas como mutantes ou não mutantes.

A TRG é a percentagem de doentes com uma melhor resposta global de resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP). A resposta tumoral foi avaliada pelo BIRC e pelo investigador com base no RECIST v1.1.

No Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1, pré-dose), foram recolhidas amostras de sangue para investigar a associação entre o estado de mutação MET no ctDNA basal e a eficácia do capmatinib. Estas amostras de sangue foram testadas para mutações de omissão do exão 14 do MET e classificadas como mutante ou não mutante.

A DOR aplica-se apenas a doentes cuja melhor resposta global é RC ou RP com base na avaliação do BIRC de acordo com o RECIST v1.1. A DOR é definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada de RC ou RP até à data da primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. Se um doente não teve um evento, a DOR foi censurada conforme definido no plano de análise estatística.

A DOR foi estimada utilizando o método de Kaplan-Meier.

No Ciclo 1 Dia 1 (C1D1, pré-dose), foram recolhidas amostras de sangue para investigar a associação entre o estado da mutação MET no ctDNA basal e a eficácia do capmatinib. Estas amostras de sangue foram testadas para mutações de exclusão do éxon 14 do MET (METex14) e classificadas como mutantes ou não mutantes.

A DOR aplica-se apenas a doentes cuja melhor resposta global é RC ou RP, com base na avaliação do investigador de acordo com os critérios RECIST v1.1. A DOR é definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada de RC ou RP até à data da primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. Se um doente não tiver tido um evento, a DOR foi censurada conforme definido no plano de análise estatística.

A DOR foi estimada utilizando o método de Kaplan-Meier.

No Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1, pré-dose), foram recolhidas amostras de sangue para investigar a associação entre o estado da mutação MET no ctDNA basal e a eficácia do capmatinib. Estas amostras de sangue foram testadas para mutações de omissão do exão 14 do MET e classificadas como mutante ou não mutante.

PFS é definido como o tempo desde a data de início do medicamento do estudo até à data da primeira PD documentada radiologicamente ou morte por qualquer causa. Se um doente não tivesse um evento, o PFS foi censurado conforme definido no plano de análise estatística. A resposta tumoral foi avaliada pelo BIRC e pelo investigador com base no RECIST v1.1.

O PFS foi estimado utilizando o método de Kaplan-Meier.

As concentrações de capmatinib no plasma em estado estacionário foram quantificadas utilizando um ensaio validado de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em tandem. As concentrações abaixo do limite inferior de quantificação foram tratadas como zero nos cálculos.

As concentrações pré-dose correspondem a Ctrough, definida como a concentração mais baixa do fármaco no plasma observada imediatamente antes da próxima dose.

Número de participantes com AEs (quaisquer eventos adversos, independentemente da gravidade) e eventos adversos graves (SAEs), incluindo alterações em exames físicos, eletrocardiogramas e resultados laboratoriais qualificados e relatados como AEs.

Os graus de AE para caracterizar a gravidade dos AEs foram baseados nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0. Para o CTCAE v5.0, Grau 1 = ligeiro; Grau 2 = moderado; Grau 3 = grave; Grau 4 = com risco de vida; Grau 5 = morte.

O período em tratamento é definido desde o dia da primeira administração do fármaco do estudo até 30 dias após a data da última administração efetiva do fármaco do estudo.

O Questionário de Qualidade de Vida (QLQ) da Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC) contém 30 itens e é composto por escalas de múltiplos itens e medidas de item único. Estas incluem 1 escala global de estado de saúde/qualidade de vida (QdV), 5 escalas funcionais (funcionamento físico, de papel, emocional, cognitivo e social), 3 escalas de sintomas (fadiga, náuseas e vómitos, e dor), e 6 itens únicos (dispneia, insónia, perda de apetite, obstipação, diarreia e dificuldades financeiras). Todas as escalas e medidas de item único são pontuadas de 0 a 100.

Este registo resume os valores da escala global de estado de saúde/QdV (0 a 100), em que pontuações mais altas indicam melhor saúde/QdV. Portanto, uma mudança positiva em relação à linha de base é favorável.

O Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Investigação e Tratamento do Cancro - Módulo de Cancro do Pulmão 13 (EORTC QLQ-LC13) é utilizado em conjunto com o EORTC QLQ-C30 e fornece informações sobre 13 itens adicionais especificamente relacionados com cancro do pulmão. Os 13 itens do LC13 incluem 1 escala de múltiplos itens (dispneia) e 9 itens individuais (tosse, hemoptise, boca dorida, disfagia, neuropatia periférica, alopecia, dor no peito, dor no braço ou ombro e dor noutras partes). Cada item utiliza uma escala de Likert de 4 pontos (1=nada, 4=muito). As pontuações tanto da escala de dispneia como dos itens individuais são transformadas para uma escala de 0-100.

Este registo resume os valores da escala de dispneia (0 a 100), em que pontuações mais elevadas indicam maior carga de sintomas. Portanto, uma alteração negativa em relação à linha de base é um resultado favorável.

O EuroQol 5-Dimensões 5-Níveis (EQ-5D-5L) é um instrumento genérico e padronizado para medir a qualidade de vida relacionada com a saúde (QVRS). Consiste em dois componentes: um sistema descritivo e uma escala visual analógica. O sistema descritivo inclui cinco dimensões (mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão), cada uma avaliada em cinco níveis de gravidade (1=nenhum problema, 5=problemas extremos). A escala visual analógica EuroQol (EQ VAS) é uma escala de 0-100 para a saúde geral autoavaliada, em que 0 representa a pior saúde imaginável e 100 a melhor saúde imaginável.

Este registo resume os valores da EQ VAS (0 a 100), em que pontuações mais elevadas indicam melhor saúde. Portanto, uma alteração positiva em relação à linha de base é favorável.

O Índice de Sintomas Cerebrais da National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy (NCCN FACT-FBrSI) foi utilizado para avaliar alterações nos sintomas potencialmente associados a metástases cerebrais neste estudo.

O NCCN FACT-FBrSI contém 24 itens com um período de recordação de 7 dias e inclui as seguintes subescalas: Sintomas relacionados com a doença - físicos (12 itens), Sintomas relacionados com a doença - emocionais (5 itens), Efeitos secundários do tratamento (5 itens) e Funcionamento/bem-estar (2 itens).

Cada item utiliza uma escala tipo Likert de 5 pontos (0 = Nada; 4 = Muito). Os itens com formulação negativa são invertidos na pontuação, de modo que pontuações mais elevadas indiquem consistentemente melhor estado dos sintomas e bem-estar. A pontuação composta total é a soma de todos os 24 itens e varia de 0 a 96, sendo que pontuações mais elevadas indicam melhor estado dos sintomas e bem-estar.

Um aumento na pontuação composta total em relação à linha de base indica um resultado favorável, enquanto uma diminuição indica um resultado desfavorável.