Studie kapmatinibu u dospělých čínských pacientů s pokročilou nemalobuněčnou rakovinou plic překrývající mutaci přeskakování MET exonu 14 (GeoMETry-C)

• INC280

• INC280

Odezva nádoru byla hodnocena zaslepeným nezávislým hodnotícím výborem (BIRC) na základě kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1. ORR je procento pacientů s nejlepší celkovou odpovědí kompletní remise (CR) nebo parciální remise (PR).

Pro RECIST v1.1 platí: CR = vymizení všech netargetových ložisek. Navíc musí mít jakékoliv patologické lymfatické uzliny označené jako targetová ložiska zmenšení krátké osy na < 10 mm; PR = alespoň 30% snížení součtu průměrů všech targetových ložisek, s odkazem na výchozí součet průměrů.

Primární účinnostní ukazatel ORR byl odhadnut a přesný 95% interval spolehlivosti (CI) byl poskytnut podle kohorty.

DOR se vztahuje pouze na pacienty, jejichž nejlepší celková odpověď je úplná remise (CR) nebo částečná remise (PR) podle hodnocení BIRC dle RECIST v1.1. DOR je definován jako čas od data první zdokumentované odpovědi CR nebo PR do data první zdokumentované progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud pacient neměl událost, DOR byl cenzurován podle definice v plánu statistické analýzy.

DOR byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody.

Odezva nádoru byla hodnocena vyšetřujícím lékařem podle RECIST v1.1. ORR je procento pacientů s nejlepší celkovou odpovědí jako kompletní remise (CR) nebo parciální remise (PR).

Podle RECIST v1.1, CR = vymizení všech nenodulárních cílových lézí. Navíc všechny patologické lymfatické uzliny označené jako cílové léze musí mít zmenšení krátké osy na < 10 mm; PR = alespoň 30% snížení součtu průměrů všech cílových lézí, s odkazem na výchozí součet průměrů.

DOR platí pouze pro pacienty, jejichž nejlepší celková odpověď je kompletní odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR) na základě hodnocení vyšetřovatele podle RECIST v1.1. DOR je definován jako doba od data první zdokumentované odpovědi CR nebo PR do data první zdokumentované progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud pacient neměl událost, DOR byl cenzurován podle definice v plánu statistické analýzy.

DOR byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody.

TTR je definována jako čas od data zahájení podávání studijního léku do první zdokumentované odpovědi buď CR nebo PR, která musí být následně potvrzena. Pokud pacient neměl událost, TTR byla cenzurována podle definice v plánu statistické analýzy. Odezva nádoru byla hodnocena BIRC a vyšetřujícím lékařem na základě RECIST v1.1.

TTR byla odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody.

PFS je definováno jako čas od data zahájení podávání studijního léčiva do data první radiologicky dokumentované progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud u pacienta nedošlo k události, bylo PFS cenzurováno podle definice v plánu statistické analýzy. Odpověď nádoru byla hodnocena BIRC a vyšetřujícím lékařem na základě RECIST v1.1.

PFS bylo odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metody.

Celkové přežití (OS) je definováno jako doba od data zahájení podávání studijního léku do data úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud pacient neměl událost, bylo OS cenzurováno podle definice v plánu statistické analýzy.

OS bylo odhadnuto pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.

OIRR byla vypočtena na základě hodnocení odpovědí v mozku u účastníků s měřitelnými nebo neměřitelnými mozkovými metastázami v době zahájení studie.

OIRR je definována jako procento účastníků s potvrzenou nejlepší celkovou nitrolební odpovědí CR nebo PR od zahájení léčby až do progrese/recidivy onemocnění (jako referenční hodnota pro PD jsou použity nejmenší naměřené hodnoty zaznamenané od začátku léčby) podle kritérií Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) hodnocených přezkumem BIRC.

TTIR je definován jako čas od počátečního data podávání studijního léku do data první zdokumentované intrakraniální odpovědi, ať už úplné remise (CR) nebo parciální remise (PR) podle kritérií RANO-BM, jak bylo hodnoceno přezkumem BIRC, která musí být následně potvrzena. Pokud pacient neměl událost, TTIR byl cenzurován podle definice v plánu statistické analýzy.

TTIR byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody.

DOIR se vztahuje pouze na účastníky, u kterých je potvrzená nejlepší celková nitrolební odpověď CR nebo PR podle kritérií RANO-BM, jak bylo posouzeno přezkumem BIRC. DOIR je definován jako doba od data první zdokumentované nitrolební odpovědi buď CR nebo PR do data první zdokumentované nitrolební progrese podle kritérií RANO-BM, jak bylo posouzeno přezkumem BIRC, nebo data úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud pacient neměl událost, DOIR byl cenzurován podle definice v plánu statistické analýzy.

DOIR byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody.

V den 1 cyklu 1 (C1D1, před podáním dávky) byly odebrány vzorky krve ke zkoumání asociace mezi mutačním stavem Mesenchymal Epithelial Transition (MET) v cirkulující nádorové DNA (ctDNA) na výchozí hodnotě a účinností capmatinibu. Tyto vzorky krve byly testovány na vynechání mutací MET exonu 14 (METex14) a klasifikovány jako mutantní nebo nemutantní.

ORR je procento pacientů s nejlepší celkovou odpovědí v podobě kompletní remise (CR) nebo parciální remise (PR). Odezva nádoru byla hodnocena nezávislým výborem pro hodnocení radiologických snímků (BIRC) a vyšetřujícím lékařem na základě RECIST v1.1.

V cyklu 1 den 1 (C1D1, před podáním dávky) byly odebrány vzorky krve ke zkoumání asociace mezi stavem mutace MET v bazální ctDNA a účinností capmatinibu. Tyto vzorky krve byly testovány na mutace METex14 vedoucí k přeskočení exonu a klasifikovány jako mutantní nebo nemutantní.

DOR se vztahuje pouze na pacienty, jejichž nejlepší celková odpověď je CR nebo PR podle hodnocení BIRC dle RECIST v1.1. DOR je definován jako doba od data první zdokumentované odpovědi CR nebo PR do data první zdokumentované progrese nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Pokud pacient neměl událost, DOR byl cenzurován podle definice v plánu statistické analýzy.

DOR byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody.

V den 1 cyklu 1 (C1D1, před podáním dávky) byly odebrány vzorky krve ke zkoumání asociace mezi statusem mutace MET v bazální ctDNA a účinností capmatinibu. Tyto vzorky krve byly testovány na mutace vedoucí k přeskočení exonu 14 MET (METex14) a klasifikovány jako mutované nebo nemutované.

DOR se vztahuje pouze na pacienty, jejichž nejlepší celková odpověď je CR nebo PR na základě hodnocení vyšetřovatele podle RECIST v1.1. DOR je definován jako doba od data první zdokumentované odpovědi CR nebo PR do data první zdokumentované progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud pacient neměl událost, DOR byl cenzurován podle definice v plánu statistické analýzy.

DOR byl odhadnut pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.

V den 1 cyklu 1 (C1D1, před podáním dávky) byly odebrány vzorky krve ke zkoumání souvislosti mezi mutačním stavem MET v bazální ctDNA a účinností capmatinibu. Tyto vzorky krve byly testovány na přeskakující mutace METex14 a klasifikovány jako mutantní nebo nemutantní.

PFS je definována jako doba od data zahájení podávání studijního léčiva do data první radiologicky dokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud pacient neměl událost, byla PFS cenzurována podle definice v plánu statistické analýzy. Odezva nádoru byla hodnocena BIRC a vyšetřujícím lékařem na základě kritérií RECIST v1.1.

PFS byla odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody.

Koncentrace kapatimibů v plazmě v ustáleném stavu byly stanoveny pomocí validované metody kapalinové chromatografie tandemové hmotnostní spektrometrie. Koncentrace pod dolní mezí kvantifikace byly ve výpočtech považovány za nulové.

Koncentrace před podáním dávky odpovídají hodnotě Ctrough, definované jako nejnižší koncentrace léčiva v plazmě pozorovaná bezprostředně před podáním následující dávky.

Počet účastníků s nežádoucími účinky (jakékoli nežádoucí účinky bez ohledu na závažnost) a závažnými nežádoucími účinky (SAE), včetně změn v tělesných vyšetřeních, elektrokardiogramech a laboratorních výsledcích, které splňují kritéria a jsou hlášeny jako nežádoucí účinky.

Stupně závažnosti nežádoucích účinků (AE) pro charakterizaci závažnosti byly stanoveny na základě Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0. Pro CTCAE v5.0 platí: Stupeň 1 = mírný; Stupeň 2 = střední; Stupeň 3 = závažný; Stupeň 4 = život ohrožující; Stupeň 5 = úmrtí.

Období léčby je definováno od dne prvního podání studijního léčiva až do 30 dnů po datu posledního skutečného podání studijního léčiva.

Dotazník kvality života (QLQ) Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) obsahuje 30 položek a skládá se z vícepoložkových škál i jednotlivých položek. Patří mezi ně 1 globální škála zdravotního stavu/kvality života (QoL), 5 funkčních škál (fyzické, role, emoční, kognitivní a sociální fungování), 3 symptomatické škály (únava, nevolnost a zvracení a bolest) a 6 jednotlivých položek (dušnost, nespavost, ztráta chuti k jídlu, zácpa, průjem a finanční obtíže). Všechny škály a jednotlivé položky jsou hodnoceny od 0 do 100.

Tento záznam shrnuje hodnoty globální škály zdravotního stavu/QoL (0 až 100), kde vyšší skóre znamená lepší zdraví/kvalitu života. Proto je pozitivní změna oproti výchozímu stavu příznivá.

Dotazník kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny - Modul pro rakovinu plic 13 (EORTC QLQ-LC13) se používá spolu s dotazníkem EORTC QLQ-C30 a poskytuje informace o dalších 13 položkách specificky souvisejících s rakovinou plic. 13 položek LC13 zahrnuje 1 vícepoložkovou škálu (dušnost) a 9 jednotlivých položek (kašel, hemoptýza, bolest v ústech, dysfagie, periferní neuropatie, alopecie, bolest na hrudi, bolest v paži nebo rameni a bolest v jiných částech těla). Každá položka používá 4bodovou Likertovu škálu (1=vůbec ne, 4=velmi). Skóre jak pro škálu dušnosti, tak pro jednotlivé položky jsou převedena na škálu 0-100.

Tento záznam shrnuje hodnoty škály dušnosti (0 až 100), kde vyšší skóre znamená větší zátěž příznaků. Proto negativní změna oproti výchozímu stavu je příznivým výsledkem.

EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L) je standardizovaný, generický nástroj pro měření kvality života související se zdravím (HRQoL). Skládá se ze dvou částí: popisného systému a vizuální analogové škály. Popisný systém zahrnuje pět dimenzí (mobilita, péče o sebe, obvyklé aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese), přičemž každá je hodnocena na pěti úrovních závažnosti (1=žádné problémy, 5=extrémní problémy). Vizuální analogová škála EuroQol (EQ VAS) je škála 0-100 pro vlastní hodnocení celkového zdraví, kde 0 představuje nejhorší představitelné zdraví a 100 nejlepší představitelné zdraví.

Tento záznam shrnuje hodnoty EQ VAS (0 až 100), přičemž vyšší skóre indikuje lepší zdraví. Proto je pozitivní změna oproti výchozímu stavu příznivá.

V této studii byl použit National Comprehensive Cancer Network/Funkční hodnocení onkologické terapie - Brain Symptom Index (NCCN FACT-FBrSI) k posouzení změn symptomů potenciálně spojených s mozkovými metastázami.

NCCN FACT-FBrSI obsahuje 24 položek s retrospektivním obdobím 7 dnů a zahrnuje následující subškály: Příznaky související s onemocněním - fyzické (12 položek), Příznaky související s onemocněním - emoční (5 položek), Vedlejší účinky léčby (5 položek) a Funkce/pohoda (2 položky).

Každá položka používá 5bodovou Likertovu škálu (0 = Vůbec ne; 4 = Velmi). Negativně formulované položky jsou obráceně skórovány tak, aby vyšší skóre vždy indikovalo lepší stav symptomů a pohodu. Celkové složené skóre je součtem všech 24 položek a pohybuje se od 0 do 96, přičemž vyšší skóre indikuje lepší stav symptomů a pohodu.

Zvýšení celkového složeného skóre od výchozí hodnoty indikuje příznivý výsledek, zatímco snížení indikuje nepříznivý výsledek.