O Papel do Tônus Simpático na Recuperação Anatômica e Funcional do Ventrículo Esquerdo na Síndrome de TakoTsubo (SYMPATAK)

A síndrome de TakoTsubo é o distúrbio cardíaco agudo que imita uma síndrome coronariana aguda e se apresenta com sinais de insuficiência cardíaca aguda. Refere-se a uma disfunção regional reversível da contratilidade ventricular esquerda que não pode ser atribuída à doença arterial coronariana. A ressonância magnética cardíaca é geralmente recomendada como método superior à ecocardiografia como método para diferenciar indivíduos com miocardite ou infarto subendocárdico, mas também para detectar áreas limitadas de contratilidade reduzida e trombos intracardíacos. Normalmente, a condição segue um evento estressante intenso (condição física ou sofrimento emocional). A área afetada geralmente é regional, porém também foram descritos casos de disfunção focal ou global do ventrículo esquerdo, bem como outros com envolvimento do coração direito. Até o momento, muitos processos fisiopatológicos potenciais foram sugeridos. São eles o espasmo epicárdico, o infarto agudo do miocárdio autolimitado, a disfunção microcirculatória coronariana, a obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo e a toxicidade direta das catecolaminas circulantes. Apesar do estudo abrangente desta entidade durante as últimas três décadas, nenhum dos mecanismos mencionados foi adequadamente validado. Por outro lado, há evidências crescentes sobre o papel principal do tônus ​​simpático como contribuinte principal. Isso foi demonstrado em estudos com 123mIBG que demonstram que durante a fase subaguda da síndrome a enervação simpática regional parece ser disfuncional e melhora após a recuperação da função sistólica do ventrículo esquerdo. Ao contrário, o tônus ​​simpático parece estar aumentado durante a fase aguda. Não há dados disponíveis sobre a inervação simpática após o período de três meses do episódio. A ANSM, apesar de ser um método útil para avaliar o tônus ​​simpático, foi utilizada em séries publicadas de síndrome de TakoTsubo apenas duas vezes. Os resultados disponíveis são conflitantes, pois houve um grupo de pacientes cujo tônus ​​simpático estimado, sendo avaliado com ANSM, pareceu ser menor durante a fase subaguda em comparação com o período de seguimento após a recuperação sistólica do ventrículo esquerdo.

Há alguns anos, apesar de sua gravidade inicial na apresentação, a síndrome era considerada de curso benigno. Novos dados sustentam que a síndrome de Takotsubo é acompanhada por morbidade e mortalidade significativas. Sua incidência é estimada em cerca de 2% das síndromes coronarianas agudas. É excepcionalmente alto em mulheres pós-menopáusicas. Os dados disponíveis suportam que a mortalidade a curto prazo varia em torno de 4-6% e é comparável à das síndromes coronarianas agudas. O prognóstico decepcionante a curto prazo reflete o aumento dos dados epidemiológicos de morbidade intra-hospitalar.

De acordo com o Registro Internacional de Takotsubo, a proporção entre homens e mulheres é de 9:1. Os dois gêneros compartilham características clínicas e demográficas semelhantes, porém nos homens o evento estressante precedido é mais frequentemente físico, mas nas mulheres emocional. Normalmente, os pacientes de Takotsubo, em comparação com outros que sofrem de síndromes coronárias agudas, sofrem com mais frequência de depressão e transtorno de ansiedade. De grande interesse são os resultados que se referem à morbidade a longo prazo. Detalhadamente, há dados de pacientes um ano após o episódio da síndrome de Takotsubo que, apesar da recuperação sistólica do ventrículo esquerdo, manifestam sintomas, estado funcional e resultados laboratoriais compatíveis com disfunção cardíaca. Esses achados são acompanhados por fibrose miocárdica aumentada medida em estudos de RMC e função metabólica anormal mostrada em espectroscopia magnética cardíaca. Além disso, sugere-se que a disfunção diastólica remanescente predispõe a piores desfechos. Em geral, a síndrome de Takotsubo é excepcionalmente heterogênea em termos de expressão clínica e resultados.

Objetivo deste estudo O principal objetivo deste estudo é avaliar o tônus ​​simpático em pacientes com síndrome de Takotsubo e particularmente seu potencial valor prognóstico quanto à gravidade clínica na admissão, mas também ao remodelamento ventricular esquerdo (estrutural e funcional) um ano após o evento. Será o primeiro registo realizado na Grécia e tentará reavaliar o valor do MSNA como forma de estimar o tom simpático nesta população. Além disso, o tônus ​​simpático e a integridade da inervação simpática serão avaliados em pacientes com outra forma diferente da típica - forma apical da síndrome de acordo com a classificação recente.

Métodos Este é um estudo observacional prospectivo, não intervencional, que incluirá pacientes de 18 a 85 anos de idade, que preencham os critérios diagnósticos do InterTAK. O diagnóstico será confirmado com RMC e ECO que mostrarão a recuperação sistólica do VE. O tônus ​​simpático será avaliado com variabilidade da frequência cardíaca e pressão arterial, ANSM e 123mIBG. As medições basais serão feitas durante um intervalo de 14 dias a partir do início agudo. Estes serão repetidos um ano após o evento. O termo de consentimento assinado será obtido e os casos em que os sintomas foram atribuídos a miocardite ou infarto subendocárdico (resultado de RMC) serão excluídos. Pacientes com doença renal crônica grave (eGFR < 30 ml/min), doença valvular grave, contraindicação para realizar qualquer uma das medidas acima, fibrilação atrial crônica, estimulação permanente, insuficiência autonômica, mulheres grávidas ou lactantes, doença psiquiátrica que não permite adequada cooperação ou pacientes com expectativa de vida inferior a um ano não serão inscritos. Os casos inscritos serão acompanhados por um ano. Os dados serão coletados em formulário específico (CRF). Estes incluem dados demográficos e somatométricos, histórico médico, hemodinâmica e medições do tônus ​​simpático. Em detalhe, os seguintes parâmetros serão medidos. Sexo, altura, peso corporal, circunferências cintura-quadril e pescoço, níveis de estresse (questionário validado), exposição ao tabaco, história de hipertensão, diabetes, dislipidemia, história familiar de doença cardiovascular. Além disso, os investigadores irão coletar informações sobre a doença arterial coronariana concomitante, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial paroxística, doença renal crônica, doença arterial periférica, apnéia do sono, acidente vascular cerebral. Além disso, sinais vitais na admissão, achados de ECG, resultados de ECO na admissão, resultados de laboratório de cateterismo e resultados laboratoriais (função renal estimada, lipídios, níveis séricos de glicose, níveis de ácido úrico, testes de função hepática, testes de função tireoidiana, biomarcadores de isquemia miocárdica, peptídeos natriuréticos e marcadores inflamatórios).

Estimativa do tônus ​​simpático:

Α. MSNA. Após a estabilização do paciente, o teste será realizado e os dados derivados serão o número de rajadas por minuto e a média de rajadas por 100 batimentos. O teste será repetido um ano após o evento agudo.

B. 123 MIBG. A solução de lugol será administrada antes do exame para proteção da tireoide. Após a administração do MIBG, a visão planar será obtida em 15-20 min e isso será repetido 4 horas depois, juntamente com varredura tomográfica com câmera γ. Os parâmetros medidos serão a relação entre coração e mediastino precoce e tardia e a relação de washout.

C. monitoramento ambulatorial da frequência cardíaca e da pressão arterial. A variabilidade da frequência cardíaca será analisada via software Kubios para caracterização paramétrica linear da variabilidade da frequência cardíaca de curto e longo prazo. A variabilidade de curto prazo da pressão arterial será expressa como SD, wSD, ARV, CV, taxa controlada de variação da PA.

A geometria e a função do ventrículo esquerdo serão avaliadas com:

A. CMR (pré-inscrição e um ano após o episódio). LV, RV: ESV, EDV, RWMA, volumes atriais, rastreamento de tecido: GLS, RS. T2W-Triple IR/STIR, realce precoce e tardio com gadolínio.

B. ECO (fase aguda da síndrome de Takotsubo, um ano após o evento). LVEF, E, A, E', A', LA vol, GLS

Para análise dos dados, será utilizado o software SPSS 24.0. Dados paramétricos contínuos serão expressos como média e DP. Para dados paramétricos categóricos, os resultados serão apresentados em média de frequência e porcentagem. Comparações entre parâmetros categóricos serão feitas com o teste x2. As comparações entre os valores médios dos parâmetros contínuos com distribuição normal serão feitas por meio do teste de Student não pareado. As comparações entre os parâmetros categóricos serão feitas com o teste U de Mann Whitney. A distribuição normal será verificada com o teste de Kolmogorov-Smirnov. A análise de correlação será feita via coeficiente de Pearson Phi ou Spearman Rho. Estatisticamente significativas serão as diferenças com valor de p < 0,05. A avaliação das correlações entre variáveis ​​selecionadas e eventos cardiovasculares e mortalidade será por meio de curvas de Kaplan Maier.

Limitações do estudo A avaliação do tônus ​​simpático não é viável durante a fase hiperaguda da síndrome. A função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo antes do evento nem sempre estará disponível para comparação. Pacientes com comorbidades graves provavelmente não serão incluídos no estudo, pois será difícil realizar os testes necessários.

Resultado estimado da pesquisa O presente estudo estima incluir pacientes que expressam além da forma típica - apical da síndrome, conforme descrito nos critérios diagnósticos anteriores (Mayo revisado) pacientes com distribuição basal, médio-ventricular e focal da disfunção sistólica do lado esquerdo ventrículo. É interessante investigar se os dados atualmente disponíveis sobre o tônus ​​simpático e a forma típica da síndrome se aplicam às formas atípicas. Quanto ao método MSNA, os investigadores estimam reavaliá-lo como um meio de avaliação do tônus ​​simpático em pacientes com takotsubo, mas também seu valor prognóstico potencial para a gravidade da síndrome na apresentação e morbidade a longo prazo. Em relação à varredura MIBG, os investigadores esperam reavaliar seu valor como um índice de integridade da inervação tópica em pacientes que preenchem os novos critérios diagnósticos. Além disso, testar se a área hipocinética está relacionada com inervação prejudicada durante a fase subaguda e alterações permanentes expressas com fibrose na RMC um ano após o evento.