Role tónu sympatiku s ohledem na anatomickou a funkční obnovu levé komory u TakoTsubo syndromu (SYMPATAK)

TakoTsubo syndrom je akutní srdeční porucha, která napodobuje akutní koronární syndrom a projevuje se známkami akutního srdečního selhání. Týká se reverzibilní regionální dysfunkce kontraktility levé komory, kterou nelze přičíst onemocnění koronárních tepen. Srdeční magnetická rezonance je obecně doporučována jako metoda lepší než echokardiografie jako metoda k odlišení subjektů s myokarditidou nebo subendokardiálním infarktem, ale také k detekci omezených oblastí snížené kontraktility a intrakardiálních trombů. Obvykle tento stav následuje po intenzivní stresující události (fyzický stav nebo emoční stres). Postižená oblast je obvykle regionální, byly však popsány i případy fokální nebo globální dysfunkce levé komory i jiné s postižením pravého srdce. Dosud bylo navrženo mnoho potenciálních patofyziologických procesů. Těmi jsou epikardiální spasmus, spontánní akutní infarkt myokardu, koronární mikrocirkulační dysfunkce, obstrukce odtoku levé komory a přímá toxicita cirkulujících katecholaminů. Navzdory komplexnímu studiu této entity během posledních tří desetiletí nebyl žádný z výše uvedených mechanismů adekvátně ověřen. Na druhé straně přibývá důkazů o vedoucí úloze sympatického tónu jako hlavního přispěvatele. To bylo prokázáno ve studiích s 123mIBG, které prokázaly, že během subakutní fáze syndromu se regionální errvace sympatiku zdá být dysfunkční a zlepšuje se po obnovení systolické funkce levé komory. Naopak se zdá, že tonus sympatiku je v akutní fázi zvýšený. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se sympatické inervace později než za období tří měsíců od epizody. MSNA, přestože jde o užitečnou metodu pro hodnocení tonu sympatiku, byla v publikacích o syndromu TakoTsubo použita pouze dvakrát. Dostupné výsledky jsou rozporuplné, protože existovala skupina pacientů, jejichž odhadovaný tonus sympatiku hodnocený pomocí MSNA se zdál být nižší během subakutní fáze ve srovnání s obdobím sledování po systolickém zotavení levé komory.

Před několika lety, navzdory své počáteční závažnosti při projevu, byl syndrom považován za benigní. Nová data potvrzují, že Takotsubo syndrom je doprovázen významnou morbiditou a mortalitou. Jeho výskyt se odhaduje na přibližně 2 % akutních koronárních syndromů. Výjimečně vysoký je u žen po menopauze. Dostupné údaje potvrzují, že krátkodobá mortalita se pohybuje kolem 4-6 % a je srovnatelná s jedním z akutních koronárních syndromů. Neuspokojivá krátkodobá prognóza odráží zvýšené epidemiologické údaje o nemocniční morbiditě.

Podle mezinárodního registru Takotsubo je poměr mužů a žen 9:1. Obě pohlaví sdílejí podobné klinické a demografické charakteristiky, avšak u mužů je stresující událost častěji fyzická, ale u žen emocionální. Pacienti s Takotsubo ve srovnání s ostatními trpícími akutními koronárními syndromy obvykle častěji trpí depresí a úzkostnými poruchami. Velmi zajímavé jsou výsledky, které se týkají dlouhodobé nemocnosti. Podrobně jsou k dispozici údaje pro pacienty rok po epizodě Takotsubo syndromu, kteří navzdory systolickému zotavení levé komory vykazují symptomy, funkční stav a laboratorní výsledky kompatibilní se srdeční dysfunkcí. Tyto nálezy jsou doprovázeny zvýšenou fibrózou myokardu měřenou ve studiích CMR a abnormální metabolickou funkcí prokázanou srdeční magnetickou spektroskopií. Navíc se předpokládá, že zbývající diastolická dysfunkce predisponuje k horším výsledkům. Obecně je Takotsubo syndrom výjimečně heterogenní z hlediska klinického projevu a výsledků.

Cíl této studie Hlavním cílem této studie je zhodnotit tonus sympatiku u pacientů s Takotsubo syndromem a zejména jeho potenciální prognostickou hodnotu s ohledem na jeho klinickou závažnost při přijetí, ale také remodelaci levé komory (strukturální i funkční) rok po příhodě. Bude to první registr vedený v Řecku a pokusí se přehodnotit hodnotu MSNA jako způsob, jak odhadnout tón sympatie v této populaci. Dále bude hodnocen tonus sympatiku a integrita inervace sympatiku u pacientů s jinou než typickou - apikální formou syndromu podle nejnovější klasifikace.

Metody Jedná se o prospektivní, neintervenční observační studii, do které budou zařazeni pacienti ve věku 18–85 let, kteří splňují diagnostická kritéria InterTAK. Diagnóza bude potvrzena pomocí CMR a ECHO, které prokážou systolické zotavení LK. Sympatický tonus bude hodnocen s variabilitou srdeční frekvence a krevního tlaku, MSNA a 123mIBG. Základní měření budou prováděna během 14denního intervalu od akutního začátku. Ty se budou opakovat rok po akci. Bude získán podepsaný formulář souhlasu a budou vyloučeny případy, kdy symptomy byly přisuzovány myokarditidě nebo subendokardiálnímu infarktu (výsledek CMR). Pacienti se závažným chronickým onemocněním ledvin (eGFR < 30 ml/min), závažným onemocněním chlopní, kontraindikací k provedení některého z výše uvedených měření, chronickou fibrilací síní, permanentní kardiostimulací, autonomním selháním, těhotnými nebo kojícími ženami, psychiatrickým onemocněním, které neumožňuje adekvátní spolupráce nebo nebudou zařazeni pacienti s očekávanou délkou života kratší než rok. Zapsané případy budou sledovány po dobu jednoho roku. Údaje budou shromažďovány ve specifické formě (CRF). Patří mezi ně demografické a somatometrické údaje, anamnéza, hemodynamika a měření tonusu sympatiku. Podrobně budou měřeny následující parametry. Pohlaví, výška, tělesná hmotnost, obvod pasu - boků a krku, míra stresu (validovaný dotazník), expozice tabáku, anamnéza hypertenze, diabetes, dyslipidémie, rodinná anamnéza kardiovaskulárních onemocnění. Kromě toho budou vyšetřovatelé shromažďovat informace o průvodním onemocnění koronárních tepen, srdečním selhání, paroxysmální fibrilaci síní, chronickém onemocnění ledvin, onemocnění periferních tepen, spánkové apnoe, mrtvici. Dále vitální funkce při příjmu, EKG nález, ECHO výsledky při příjmu, výsledky z kath laboratoře a laboratorní výsledky (odhad renálních funkcí, lipidů, hladiny glukózy v séru, hladiny kyseliny močové, jaterních testů, testů funkce štítné žlázy, biomarkerů ischemie myokardu, natriuretických peptidů a zánětlivé markery).

Odhad sympatického tónu:

Α. MSNA. Po stabilizaci pacienta bude test proveden a odvozenými údaji bude počet burstů za minutu a průměr impulzů na 100 tepů. Test se bude opakovat po roce od akutní příhody.

B. 123 MIBG. Lugol roztok bude podán před vyšetřením na ochranu štítné žlázy. Po podání MIBG bude rovinný pohled získán za 15-20 minut a toto se zopakuje o 4 hodiny později spolu s tomografickým skenem γ kamerou. Měřenými parametry bude poměr časného a pozdního srdce k mediastinu a vymývací poměr.

C. ambulantní monitorování srdeční frekvence a krevního tlaku. Variabilita srdeční frekvence bude analyzována pomocí softwaru Kubios pro lineární parametrickou charakterizaci krátkodobé a dlouhodobé variability srdeční frekvence. Krátkodobá variabilita krevního tlaku bude vyjádřena jako SD, wSD, ARV, CV, mírná míra variace TK.

Geometrie a funkce levé komory budou hodnoceny pomocí:

A. CMR (před registrací a jeden rok po epizodě). LV, RV: ESV, EDV, RWMA, síňové objemy, sledování tkání: GLS, RS. T2W-Triple IR/STIR, rané a pozdní vylepšení gadolinia.

B. ECHO (akutní fáze Takotsubo syndromu, rok po události). LVEF, E, A, E', A', LA sv, GLS

Pro analýzu dat bude použit software SPSS 24.0. Spojitá parametrická data budou vyjádřena jako průměr a SD. Pro kategorická parametrická data budou výsledky prezentovány jako frekvence a procenta. Porovnání mezi kategorickými parametry bude provedeno pomocí testu x2. Porovnání středních hodnot pro spojité parametry s normálním rozdělením bude provedeno pomocí nepárového studentského testu. Porovnání mezi kategorickými parametry bude provedeno Mann Whitney U testem. Normální rozdělení bude kontrolováno Kolmogorov-Smirnovovým testem. Korelační analýza bude provedena pomocí Pearson Phi koeficientu nebo Spearman Rho. Statisticky významné budou rozdíly s hodnotou p < 0,05. Hodnocení korelací mezi vybranými proměnnými a kardiovaskulárními příhodami a mortalitou bude pomocí Kaplan Maierových křivek.

Omezení studie Hodnocení tonusu sympatiku není během hyperakutní fáze syndromu proveditelné. Systolická a diastolická funkce levé komory před příhodou nebude vždy k dispozici pro srovnání. Pacienti s těžkými komorbiditami pravděpodobně nebudou do studie zařazeni, protože bude obtížné provést potřebné testování.

Odhadovaný výsledek výzkumu Odhaduje se, že tato studie zahrnuje pacienty, kteří vyjadřují kromě typické - apikální formy syndromu, jak je popsáno v předchozích diagnostických kritériích (revidovaná Mayo), pacienty s bazální, střední komorovou a fokální distribucí systolické dysfunkce levé komory. Je zajímavé zjistit, zda aktuálně dostupná data týkající se tonusu sympatiku a typické formy syndromu platí pro atypické formy. Pokud jde o metodu MSNA, vědci odhadují, že ji přehodnotí jako prostředek pro hodnocení tonusu sympatiku u pacientů s takotsubo, ale také její potenciální prognostickou hodnotu pro závažnost syndromu při prezentaci a dlouhodobou morbiditu. Pokud jde o MIBG sken, vyšetřovatelé očekávají, že přehodnotí jeho hodnotu jako index integrity topické inervace u pacientů, kteří splňují nová diagnostická kritéria. Navíc testovat, zda hypokinetická oblast souvisí s poruchou inervace během subakutní fáze a trvalými změnami, vyjádřenými fibrózou u CMR jeden rok po události.