Estudo comparativo entre valproato e memantina no manejo profilático da enxaqueca episódica.

A enxaqueca é uma dor de cabeça primária, atualmente uma das três doenças mais incapacitantes em todo o mundo. Tem prevalência anual e ao longo da vida de 18% e 33% nas mulheres, e 6 a 13% nos homens, respectivamente, com predominância em mulheres (3:1). A idade de início com maior prevalência é entre 25 e 55 anos.

A migrânea é descrita pela International Headache Society (IHS) como episódios recorrentes de cefaléia com duração de 4 a 72 horas, caracterizados por localização unilateral, caráter pulsátil, intensidade moderada ou intensa, piora com atividade física e associação com náuseas ou fotofobia e fonofobia. O IHS também classifica a enxaqueca com base na frequência dos ataques: enxaqueca episódica quando a dor de cabeça ocorre em menos de 15 dias por mês e enxaqueca crônica, quando a dor de cabeça ocorre 15 ou mais dias por mês durante três meses e pelo menos oito dias por mês com características de enxaqueca.

Os subtipos de enxaqueca quanto à sua apresentação clínica são enxaqueca com aura e sem aura.4 Até um terço dos pacientes apresenta aura migranosa, sendo os sintomas visuais os mais frequentes.

Quatro fases foram identificadas durante uma enxaqueca: fase prodrômica, aura, cefaléia e pós-drome. A fase prodrômica é caracterizada por sintomas premonitórios horas antes da cefaléia, incluindo dificuldade de concentração, irritabilidade, fadiga, bocejos repetitivos, rigidez de nuca e fotofobia.

Episódios recorrentes caracterizam a aura, com duração de 5min a 60min, com sintomas transitórios unilaterais visuais, sensoriais ou outros sintomas do SNC que se desenvolvem progressivamente, geralmente precedendo a cefaleia e os sintomas associados à enxaqueca.4 A gênese da aura é ativada pelo receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) e pela depressão cortical disseminada. A depressão cortical disseminada é uma despolarização extrema das membranas celulares da glia e dos neurônios que produz alteração do gradiente iônico, aumento das concentrações extracelulares de potássio, liberação de glutamato e aumento transitório seguido de diminuição do fluxo sanguíneo cerebral.

A fase de dor na enxaqueca deve-se à ativação e sensibilização da via da dor trigeminovascular, que inerva estruturas intracranianas, incluindo o olho, a dura-máter, grandes caixas cranianas e os seios venosos. Foi demonstrado que envolve ativação pré-sináptica neuronal por receptores de serotonina ID (5-HT 1D), resultando na liberação do gene da calcitonina (CGRP) e do polipeptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária (PACAP-38), que são peptídeos neuroinflamatórios. O efeito pós-sináptico nas meninges inclui a ativação da cascata do ácido araquidônico, que condiciona a inflamação e a vasodilatação, estimula a aferência nociceptiva da dor primeiro ramo do nervo trigêmeo.

O diagnóstico de enxaqueca é clínico e deve atender aos critérios da Classificação Internacional de Cefaleias da IHS (ICH-3), que são para enxaqueca sem aura:

Pelo menos cinco crises que atendem aos critérios B-D. A. Os episódios de cefaléia duram de 4 a 72 horas (não tratados ou tratados sem sucesso).

B. A dor de cabeça tem pelo menos duas das quatro características a seguir:

1. Localização unilateral.
2. Caráter pulsátil.
3. Dor de intensidade moderada ou grave.
4. Agravado ou condicionado pelo abandono da atividade física habitual (por exemplo, caminhar ou subir escadas).

C. Pelo menos um dos seguintes durante a dor de cabeça:

1. Nausea e vomito.
2. Fotofobia e fonofobia. D. Não há melhor explicação por outro diagnóstico de ICHD-III.

O tratamento não farmacológico da enxaqueca anda de mãos dadas com o farmacológico; uma delas é evitar os gatilhos das crises de enxaqueca e fazer modificações no estilo de vida. O tratamento farmacológico é dividido em agudo (administrado no momento da dor de cabeça) e profilático (administrado diariamente para reduzir as chances de episódios de enxaqueca).

O objetivo do tratamento profilático é reduzir a frequência, duração e gravidade das crises de enxaqueca, melhorar a resposta ao tratamento agudo, melhorar a funcionalidade e reduzir a incapacidade.

A Academia Americana de Neurologia recomenda iniciar o tratamento profilático em pacientes com enxaqueca com uma ou mais das seguintes características9

1. Enxaqueca recorrente, que interfere na vida diária e na qualidade de vida do paciente.
2. Dores de cabeça frequentes.
3. Que tenham uma resposta inadequada ou contraindicação ao tratamento abortivo.
4. Eventos adversos ao tratamento abortivo.
5. Condições incomuns de enxaqueca: enxaqueca oftalmoplégica, enxaqueca basilar, hemiplégica, aura prolongada, infarto da enxaqueca.

O IHS define a resposta ao tratamento como uma diminuição igual ou superior a 50% na frequência das crises de enxaqueca em comparação com a situação inicial.

A diretriz da Academia Americana de Neurologia para o tratamento medicamentoso profilático da enxaqueca episódica classifica divalproato de sódio, valproato de sódio (VPA), topiramato, metoprolol e propranolol como nível A (medicamentos com eficácia estabelecida).

O ácido valpróico (ácido 2-propilpentanóico) foi sintetizado pela primeira vez em 1882 como um análogo do ácido valérico, encontrado naturalmente na valeriana. Qualquer ácido valpróico, valproato de sódio ou uma mistura dos dois (valproato de sódio) tem um mecanismo de ação caracterizado por aumentar ou melhorar a neurotransmissão GABA, bloqueando os canais de sódio dependentes de voltagem e os canais de cálcio do tipo T. Em 2013, a Cochrane realizou a revisão: Valproate for the prophylaxis of episodic migraine (Linda et al.), onde avaliaram dez ensaios clínicos. Dois ensaios clínicos cruzados para valproato de sódio demonstraram uma redução significativa na frequência de cefaléia em relação ao placebo (MD -4,31 IC 95% -8,32 a -0,30), o que nos mostra em termos clínicos uma redução aproximada de quatro dores de cabeça a cada 28 dias. Jensen 199413 mostrou que o valproato de sódio é superior ao placebo (OR 4,67; IC 95% 1,54 - 14,14), sugerindo que os pacientes têm três vezes mais chances de apresentar redução igual ou superior a 50% na frequência de cefaleias em relação ao placebo. A dose recomendada para enxaquecas é de 500-1000 mg por dia. Os efeitos adversos mais comuns são astenia, fadiga, tontura/vertigem, náusea, tremor e ganho de peso.

Nos últimos anos, aumentou o interesse nos antagonistas dos receptores de glutamato para a profilaxia da enxaqueca, como a memantina. Dentro da fisiopatologia da enxaqueca, o glutamato está implicado na depressão cortical disseminada, ativação trigeminal-vascular. Outros estudos corroboram seu papel ao relatar níveis elevados de glutamato no líquido cefalorraquidiano em pacientes com enxaqueca crônica no período ictal e níveis séricos elevados em pacientes com enxaqueca. Além disso, após estimulação experimental nas estruturas da dura-máter e do núcleo ventral-posteromedial do tálamo, foram evidenciados níveis elevados de glutamato no complexo trigêmeo-cervical. quinze

Em 2008, Bigal e colegas conduziram o primeiro ensaio clínico aberto, um estudo piloto para avaliar a eficácia e segurança da memantina como tratamento profilático em pacientes diagnosticados com enxaqueca refratária. Uma amostra de 28 participantes que tiveram uma frequência basal de dias de dor de cabeça de 21,8 dias por mês receberam memantina de 10 mg a 20 mg por dia durante três meses. Uma diminuição na frequência de dias de dor de cabeça foi obtida para 16,1 (P