Um estudo de fase 1b de PUR1800 em pacientes com DPOC

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 40 e 75 anos com índice de massa corporal

   ≥ 17 e ≤ 35 kg/m2.

2. As doentes do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar ou, se tiverem potencial para engravidar, devem utilizar um método de controlo da natalidade altamente eficaz (consultar a Secção 9.4.1).
3. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem ser vasectomizados com avaliação médica documentada do sucesso cirúrgico ou usar contracepção altamente eficaz junto com sua(s) parceira(s) (consulte a Seção 9.4.1).
4. As pacientes do sexo feminino devem concordar em não doar óvulos/oócitos durante o estudo e por 30 dias após a última dose de IMP.
5. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar sêmen durante o estudo e por 90 dias após a última dose de IMP.
6. Diagnóstico confirmado por um médico de DPOC com sintomas compatíveis com DPOC por pelo menos 1 ano antes da triagem.
7. Gravidade da doença: pacientes que se enquadram na classificação de gravidade atual para doença GOLD Grau II/III em termos de espirometria pós-broncodilatador na triagem: relação VEF1/CVF pós-salbutamol < 0,70. VEF1 pós-salbutamol ≥ 40 % e ≤ 80 % dos valores normais previstos (com base na Global Lung Function Initiative [GLI-2012][1]).
8. Fumante atual ou anterior com história de tabagismo ≥ 10 maços/ano (1 maço/ano = 20 cigarros fumados por dia durante 1 ano ou equivalente).

9. Sinais vitais registrados a partir de equipamentos automatizados de pressão arterial dentro dos seguintes intervalos normais: pressão arterial; valor sistólico de 90 mmHg a 160 mmHg, valor diastólico de 60 mmHg a 90 mmHg e frequência de pulso ≥ 60 e

   ≤100 batimentos por minuto na triagem e antes da randomização.

10. Capaz de fornecer o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo e de cumprir os requisitos do estudo.
11. Capaz de realizar espirometria tecnicamente aceitável na triagem.
12. Capaz de produzir uma amostra de escarro de qualidade adequada na triagem ou na visita inicial antes da randomização.
13. Capaz de demonstrar a técnica de inalação correta para uso do dispositivo de administração e gerar pico de fluxo inspiratório (PIF) suficiente (pelo menos 40 L/min) usando o dispositivo In-Check DIAL na triagem e antes da randomização.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes não são elegíveis:

1. Infecção do trato respiratório superior ou inferior dentro de 6 semanas antes da triagem ou antes da randomização.
2. Exacerbação da DPOC exigindo esteróides orais e/ou antibióticos, nas 6 semanas anteriores à triagem ou antes da randomização.
3. Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos na triagem que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para o estudo ou o colocariam em risco indevido, especificamente testes de função hepática (LFTs: aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], gama-glutamiltransferase [GGT], bilirrubina total) >3 x limite superior do normal (LSN); hemoglobina <10 gm/dL; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1000; glóbulos brancos (WBC) >20.000; Plaquetas <100.000 e >500.000; tempo de protrombina (PT) >14 segundos.
4. QTcF de > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres em qualquer uma das três medições individuais de ECG na triagem ou antes da randomização.
5. História de abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos antes da triagem ou antes da randomização.
6. História de consumo regular de álcool dentro de 6 meses antes da triagem ou antes da randomização definida como uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens, ou > 14 unidades para mulheres, onde uma unidade é equivalente a 8 g de álcool: meio litro (~240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
7. Resultado do teste alcoólico positivo na triagem ou antes da randomização.
8. Resultado positivo do teste de drogas de abuso na urina (a menos que, na opinião do investigador, isso possa ser explicado pelos medicamentos atuais do paciente) na triagem ou antes da randomização; resultados positivos inesperados ou inexplicados podem exigir discussão com o Patrocinador.
9. Usuários atuais de cigarros eletrônicos e aqueles que usaram esses produtos no período de um mês antes da triagem ou entre a triagem e a randomização.
10. Sensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes da formulação, ou história de sensibilidade clinicamente significativa a qualquer agente que, na opinião do investigador, tornaria a participação no estudo desaconselhável.
11. Doou sangue ou hemoderivados ou teve perda substancial de sangue (mais de 500 mL) dentro de 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou intenção de doar sangue ou hemoderivados durante o estudo.
12. Participou de um estudo de intervenção envolvendo um agente terapêutico experimental dentro de 3 meses após a triagem ou antes da randomização.
13. Mulheres com teste de gravidez β-gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérico positivo na triagem ou teste de gravidez hCG urinário positivo antes da randomização, grávidas, lactantes ou planejando engravidar durante o estudo.
14. Resultados positivos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) ou HIV. Os pacientes que são positivos para anticorpos HBs ou positivos para anticorpos core HB não são excluídos, desde que o resultado HBsAg seja negativo. Os pacientes que são positivos para HCV Ab não são excluídos se um teste subsequente de HCV RNA for negativo.
15. Cirurgia ou procedimentos planejados durante a participação no estudo e por 28 dias após a conclusão da participação no estudo.
16. Funcionário do investigador ou centro de estudos com envolvimento direto no estudo proposto ou outros estudos sob a direção desse investigador ou centro de estudos, bem como familiares dos funcionários ou do investigador.
17. História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
18. O paciente não pode ou não quer cumprir totalmente o protocolo do estudo.
19. O paciente está mentalmente ou legalmente incapacitado.
20. Incapaz ou relutante em se submeter a vários procedimentos de punção venosa ou o paciente tem acesso insuficiente a veias adequadas para canulação.
21. Qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, torne a participação no estudo desaconselhável.
22. História de DPOC com risco de vida, incluindo internação em Unidade de Terapia Intensiva e/ou necessidade de intubação nos últimos 5 anos.
23. Uma história de > 1 hospitalização por DPOC no 1 ano anterior à triagem.
24. Evidência de cor pulmonale ou hipertensão pulmonar clinicamente significativa.
25. Requer tratamento de rotina para DPOC usando uma (ou mais) das seguintes terapias nas 6 semanas anteriores à triagem ou antes da randomização: Beta-2 agonistas orais Metil xantinas Inibidores da fosfodiesterase (PDE) Inibidores orais de leucotrieno Glicocorticoides orais ou parenterais Antibióticos para infecções agudas (Nota: uso crônico de antibióticos para profilaxia, ex. macrólidos, é aceitável).
26. Outros distúrbios respiratórios: Pacientes com diagnóstico atual de asma, tuberculose ativa, câncer de pulmão, bronquiectasia, sarcoidose, fibrose pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, deficiência conhecida de alfa-1 antitripsina ou outras doenças pulmonares ativas diferentes da DPOC.
27. Pacientes com histórico de doença crônica não controlada, incluindo, mas não limitado a, doenças cardiovasculares, endócrinas, neurológicas, hepáticas, gastrointestinais, renais, hematológicas, urológicas, imunológicas ou oftálmicas que, na opinião do investigador, tornariam a participação no estudo desaconselhável.
28. Pacientes com histórico de apneia do sono que requerem ventilação não invasiva ou oxigênio suplementar durante o sono.
29. Ressecção pulmonar prévia ou cirurgia de redução pulmonar.
30. Participação ativa em um programa de reabilitação pulmonar.
31. Teve cirurgia de grande porte nas 6 semanas anteriores à triagem ou antes da randomização.
32. Uma história divulgada, ou conhecida pelo Investigador, de não conformidade significativa em estudos investigativos anteriores ou com medicamentos prescritos.
33. Histórico de hipertensão instável ou não controlada ou foi diagnosticado com hipertensão nos últimos 3 meses antes da triagem ou antes da randomização.
34. Requer oxigênio suplementar, mesmo ocasionalmente.
35. Recebeu uma vacina viva dentro de 6 semanas antes da triagem ou antes da randomização.