Mosunetuzumabe com aumento de lenalidomida como terapia de primeira linha para linfoma folicular e de zona marginal

Critério de inclusão:

1. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo.
2. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de mosunetuzumabe em pacientes

3. Diagnóstico confirmado histologicamente de:

   • linfoma folicular (grau 1, 2, 3a ou não especificado) ou
   • linfoma de zona marginal (nodal, extranodal ou esplênico), de acordo com a classificação da OMS de 2016 e confirmado para expressar o antígeno CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo. Os pacientes nos quais o subtipo patológico definitivo de FL/MZL é indeterminado devido ao material de biópsia limitado podem ser inscritos se, na opinião do investigador, os dados clinicopatológicos integrados forem consistentes com o diagnóstico elegível.
4. Acordo para fornecer, se disponível, tecido de linfoma para análises correlativas.
5. Pelo menos uma lesão nodal bidimensionalmente mensurável, definida como >1,5 cm em sua maior dimensão, ou uma lesão extranodal mensurável bidimensionalmente, definida como >1,0 cm em seu maior diâmetro; com exceção do MZL esplênico, que deve ser avaliável usando os critérios do International SMZL Group.
6. Nenhuma terapia sistêmica prévia para linfoma de células B, exceto para corticosteroides paliativos; terapia local prévia (cirurgia, radioterapia ou antibióticos) é permitida.

7. Indicação para iniciar terapia sistêmica para linfoma:

   • Os pacientes com FL devem atender a um dos critérios do GELF:

     • qualquer massa ≥7 cm (exceto baço);
     • pelo menos 3 nós >3 cm de diâmetro;
     • aumento sintomático do baço;
     • sintomas locais ou comprometimento da função normal do órgão devido à massa tumoral;
     • presença de ascite ou derrame pleural;
     • presença de sintomas B (febre, sudorese noturna ou perda de peso não intencional >10% em ≤6 meses);
     • lactato desidrogenase sérica ou beta-2-microglobulina acima do limite superior da normalidade;
     • citopenias devido a linfoma subjacente (ou seja, contagem absoluta de neutrófilos
   • Os pacientes com MZL devem ter uma indicação para iniciar a terapia conforme avaliação do investigador.
8. Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2.

9. Função hematológica adequada (a menos que devido a linfoma subjacente, conforme estabelecido por envolvimento da medula óssea ou esplenomegalia):

   • hemoglobina ≥9 g/dL,
   • contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L,
   • contagem de plaquetas ≥75 x 109/L.
10. Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥40 mL/min/1,73m2 usando a Fórmula Quadrática de Mayo.
11. Os efeitos de mosunetuzumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a lenalidomida usada neste estudo é conhecida por ser teratogênica, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira; abstinência) e abster-se de doar óvulos ou esperma durante o tratamento e por 3 meses após a última dose da terapia experimental. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
12. Acordo para se inscrever e cumprir todos os requisitos locais do programa REVLIMID® (lenalidomida) Avaliação e Estratégia de Mitigação de Risco (REMS®) para fins de aquisição de lenalidomida.

Critério de exclusão:

1. Linfoma folicular grau 3b ou linfoma transformado.
2. Tratamento prévio com qualquer anticorpo anti-CD20 ou lenalidomida.
3. Transplante prévio de células-tronco (autólogas ou alogênicas) ou transplante prévio de órgãos sólidos.
4. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos ou sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos.
5. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3/4 da NYHA conhecida, FEVE
6. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que requer corticosteroides orais ou oxigênio crônico.
7. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, fibrose pulmonar idiopática, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome antifosfolípide, granulomatose com poliangiite, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite, com exceção de: hipotireoidismo (em dose estável de terapia de reposição da tireoide), asma controlada apenas com medicamentos inalados; diabetes mellitus tipo 1 em esquema estável de insulina, síndrome de Sjögren, trombocitopenia imune ou anemia hemolítica autoimune que não requer terapia sistêmica; condição dermatológica (incluindo eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo) com manifestações cutâneas com erupção cutânea cobrindo 12 meses antes do registro.
8. Uso de qualquer medicamento imunossupressor sistêmico (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral), com exceção do tratamento com corticosteroides usando

9. Qualquer uma das seguintes condições:

   • infecção bacteriana ativa que requer antibióticos
   • conhecida ou suspeita de infecção crônica ativa pelo vírus Epstein Barr (CAEBV)
   • história de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH)
   • leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada (LMP)
   • Viremia por EBV ou CMV
   • teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBSAg). Pacientes com anticorpo nuclear de hepatite B total/IgG positivo (HBcAb) podem participar se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável na triagem, se concordarem em tomar entecavir ou tenofovir e se submeterem a testes periódicos de DNA
   • anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), a menos que seja documentada uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa para o HCV
   • teste positivo para HIV.
10. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
11. História atual ou passada de doença do SNC, incluindo acidente vascular cerebral, epilepsia ou vasculite do SNC, ou uma doença neurodegenerativa avançada; com exceção de: acidente vascular cerebral >2 anos antes do registro sem quaisquer déficits neurológicos residuais e sem ataques isquêmicos transitórios subsequentes; história de epilepsia sem convulsões por >2 anos e sem uso de terapia antiepiléptica; doença de Parkinson bem controlada (sem necessidade de ajuste significativo da medicação por > 6 meses).
12. História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados; pacientes com câncer de pele tratado curativamente, câncer cervical in situ ou outra malignidade tratada curativamente com remissão documentada > 2 anos antes do registro são elegíveis.
13. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização dentro de 4 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe.
14. Doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
15. Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe, exceto biópsia de linfonodo para diagnóstico.
16. Evidência de outras condições médicas ou psiquiátricas significativas ou não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo.

17. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais anormais dentro de 14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumabe:

    • AST ou ALT > 3x LSN
    • bilirrubina total > 2 x LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert apenas com hiperbilirrubinemia indireta)
    • INR>1,5 x LSN sem anticoagulação
    • PTT ou APTT >1,5x LSN na ausência de anticoagulante lúpico.
18. Qualquer radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe.
19. Gravidez, amamentação ou condição de prisioneira. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe e devem repetir o teste de gravidez durante cada ciclo de terapia com lenalidomida (consulte o Critério de inclusão 11).