Mosunetuzumab mit Lenalidomid-Augmentation als Erstlinientherapie für follikuläres und Marginalzonen-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen und die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Weil derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Mosunetuzumab bei Patienten verfügbar sind

3. Histologisch bestätigte Diagnose von:

   • follikuläres Lymphom (Grad 1, 2, 3a oder nicht anders angegeben) oder
   • Marginalzonen-Lymphom (nodal, extranodal oder Milz), gemäß der WHO-Klassifikation 2016 und durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bestätigt, dass es das CD20-Antigen exprimiert. Patienten, bei denen der definitive pathologische Subtyp von FL/MZL aufgrund von begrenztem Biopsiematerial unbestimmt ist, können aufgenommen werden, wenn nach Meinung des Prüfarztes die integrierten klinisch-pathologischen Daten mit der geeigneten Diagnose übereinstimmen.
4. Zustimmung zur Bereitstellung von Lymphomgewebe für korrelative Analysen, sofern verfügbar.
5. Mindestens eine zweidimensional messbare nodale Läsion, definiert als > 1,5 cm in ihrer längsten Abmessung, oder eine zweidimensional messbare extranodale Läsion, definiert als > 1,0 cm in ihrem längsten Durchmesser; mit Ausnahme von Milz-MZL, das anhand der Kriterien der International SMZL Group auswertbar sein muss.
6. Keine vorherige systemische Therapie des B-Zell-Lymphoms, außer mit palliativen Kortikosteroiden; vorherige lokale Therapie (Operation, Strahlentherapie oder Antibiotika) ist erlaubt.

7. Indikation zum Beginn einer systemischen Lymphomtherapie:

   • Patienten mit FL müssen eines der GELF-Kriterien erfüllen:

     • jede Masse ≥7 cm (außer Milz);
     • mindestens 3 Knoten > 3 cm Durchmesser;
     • symptomatische Milzvergrößerung;
     • lokale Symptome oder Beeinträchtigung der normalen Organfunktion aufgrund von Tumormasse;
     • Vorhandensein von Aszites oder Pleuraerguss;
     • Vorhandensein von B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß oder unbeabsichtigter Gewichtsverlust von > 10 % über ≤ 6 Monate);
     • Serumlaktatdehydrogenase oder Beta-2-Mikroglobulin über der oberen Normgrenze;
     • Zytopenien aufgrund eines zugrunde liegenden Lymphoms (d. h. absolute Neutrophilenzahl
   • Patienten mit MZL müssen eine Indikation zum Beginn der Therapie haben, wie vom Prüfarzt beurteilt.
8. Leistungsstatus ECOG 0, 1 oder 2.

9. Angemessene hämatologische Funktion (außer aufgrund eines zugrunde liegenden Lymphoms, das durch Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie festgestellt wurde):

   • Hämoglobin ≥9 g/dl,
   • absolute Neutrophilenzahl ≥1,0 ​​x 109/l,
   • Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l.
10. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 mit der Mayo-Quadratformel.
11. Die Wirkungen von Mosunetuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Lenalidomid, das in dieser Studie verwendet wird, bekanntermaßen teratogen ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden und während der gesamten Dauer auf das Spenden von Eizellen oder Samen zu verzichten Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
12. Zustimmung zur Anmeldung und Einhaltung aller lokalen Anforderungen des Programms REVLIMID® (Lenalidomid) Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) zum Zweck des Erwerbs von Lenalidomid.

Ausschlusskriterien:

1. Follikuläres Lymphom Grad 3b oder transformiertes Lymphom.
2. Vorherige Behandlung mit einem Anti-CD20-Antikörper oder Lenalidomid.
3. Vorherige Stammzelltransplantation (autologe oder allogene) oder vorherige Transplantation solider Organe.
4. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte.
5. Bekannte kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 3/4, LVEF
6. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die orale Kortikosteroide oder chronischen Sauerstoff erfordert.
7. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, idiopathische Lungenfibrose, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, mit Ausnahme von: Hypothyreose (bei stabiler Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie), Asthma, das nur mit inhalativen Medikamenten behandelt wird; Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung, Sjögren-Syndrom, Immunthrombozytopenie oder autoimmunhämolytische Anämie, die keine systemische Therapie erfordert; dermatologische Erkrankung (einschließlich Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo) mit Hautmanifestationen mit Hautausschlag, die 12 Monate vor der Registrierung bedeckt sind.
8. Verwendung von systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel) mit Ausnahme der Verwendung von Kortikosteroiden

9. Eine der folgenden Bedingungen:

   • aktive bakterielle Infektion, die Antibiotika erfordert
   • bekannte oder vermutete Infektion mit dem chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (CAEBV).
   • Geschichte der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
   • bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
   • EBV- oder CMV-Virämie
   • positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBSAg). Patienten mit positivem Gesamt/IgG-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) können teilnehmen, wenn Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA beim Screening nicht nachweisbar ist, wenn sie der Einnahme von Entecavir oder Tenofovir zustimmen und sich regelmäßigen DNA-Tests unterziehen
   • positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, es sei denn, eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für HCV ist dokumentiert
   • positiver HIV-Test.
10. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Mosunetuzumab-Dosis oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
11. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung, einschließlich Schlaganfall, Epilepsie oder ZNS-Vaskulitis, oder einer fortgeschrittenen neurodegenerativen Erkrankung; mit Ausnahme von: Schlaganfall > 2 Jahre vor Registrierung ohne verbleibende neurologische Defizite und keine nachfolgenden transitorischen ischämischen Attacken; Vorgeschichte von Epilepsie ohne Anfälle seit > 2 Jahren und ohne Verwendung einer antiepileptischen Therapie; gut kontrollierte Parkinson-Krankheit (ohne Notwendigkeit einer signifikanten Medikamentenanpassung für > 6 Monate).
12. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten; Patienten mit kurativ behandeltem Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs oder einer anderen kurativ behandelten bösartigen Erkrankung mit einer dokumentierten Remission > 2 Jahre vor der Registrierung sind förderfähig.
13. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab erfordert.
14. Klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
15. Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab, außer einer Lymphknotenbiopsie zur Diagnose.
16. Hinweise auf andere signifikante oder unkontrollierte medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.

17. Einer der folgenden abnormalen Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab:

    • AST oder ALT >3x ULN
    • Gesamtbilirubin > 2 x ULN (außer aufgrund von Gilbert-Syndrom nur mit indirekter Hyperbilirubinämie)
    • INR > 1,5 x ULN ohne Antikoagulation
    • PTT oder APTT > 1,5 x ULN in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans.
18. Jegliche Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab.
19. Schwangerschaft, Stillzeit oder Gefangenenstatus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich während jedes Zyklus der Lenalidomid-Therapie einem wiederholten Schwangerschaftstest unterziehen (siehe Einschlusskriterium 11).