- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT04815356
Estudo de Fase I de Células T Receptoras Quiméricas Anti-CD22 em Pacientes com Leucemia de Células Pilosas Recidivante/Refratária e Variante
Fundo:
A terapia com células T CAR (receptor de antígeno quimérico) é um tipo de tratamento contra o câncer no qual as células T de uma pessoa (um tipo de célula imunológica) são alteradas em um laboratório para reconhecer e atacar as células cancerígenas. Os pesquisadores querem ver se esse tratamento pode ajudar pessoas com leucemia de células pilosas (HCL).
Objetivo:
Para testar se é seguro administrar células T CAR anti-CD22 a pessoas com HCL.
Elegibilidade:
Adultos com 18 anos ou mais com HCL (tipo clássico ou variante) que já tiveram, são incapazes de receber ou recusaram outros tratamentos padrão para o câncer.
Projeto:
Os participantes serão selecionados com o seguinte:
Histórico médico
Exame físico
Exames de sangue e urina
amostra de biópsia
Eletrocardiograma
ecocardiograma
Testes de função pulmonar
Varreduras de imagem
Alguns testes de triagem serão repetidos durante o estudo.
Os participantes podem precisar ter um cateter colocado em uma veia grande.
Os participantes terão ressonância magnética do cérebro.
Os participantes terão uma avaliação neurológica e preencherão questionários.
Os participantes terão leucaférese. O sangue será removido do participante. Uma máquina dividirá o sangue total em glóbulos vermelhos, plasma e linfócitos. Os linfócitos serão coletados. O sangue restante será devolvido ao participante.
Os participantes receberão infusões de drogas quimioterápicas.
Os participantes receberão uma infusão das células T CAR anti-CD22. Eles ficarão no hospital por 14 dias. Então eles terão visitas duas vezes por semana durante 1 mês.
Após o tratamento, os participantes serão acompanhados de perto por 6 meses e depois com menos frequência por pelo menos 5 anos. Então eles terão acompanhamento de longo prazo por 15 anos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo
- A leucemia de células pilosas (HCL) é uma leucemia indolente de células B CD22+ compreendendo 2% de todas as leucemias. A maioria dos casos de HCL responde bem à quimioterapia com análogos de purina e abriga a mutação BRAF V600E que pode ser considerada para tratamento direcionado no momento da recaída. No entanto, existem pacientes com HCL de alto risco, como pacientes com HCL BRAF tipo selvagem IGHV4-34 não mutado, que respondem mal à quimioterapia e têm baixa sobrevida.
- A variante HCL (HCLv), também brilhantemente CD22+, assemelha-se morfologicamente à HCL, mas é mais agressiva e responde mal à quimioterapia padrão com análogos de purina. Os pacientes têm menos opções de tratamento direcionado, em parte devido ao tipo selvagem BRAF. Mostramos que a sobrevida global em pacientes que progrediram após cladribina-rituximabe é inferior a três anos.
- Moxetumomab pasudotox-tdfk é uma imunotoxina recombinante anti-CD22 que em 2018 foi aprovada pela FDA para pacientes adultos com HCL recidivante/refratário. No entanto, existem pacientes com HCL e HCLv que evoluem após tratamentos com quimioterapia padrão análogo de purina e moxetumomab pasudotox-tdfk, e no caso de HCL clássico, mesmo após inibição de BRAF +/- MEK. Ainda há uma necessidade não atendida de novas opções de tratamento para aqueles com doença recidivante/refratária.
- A terapia celular adotiva com células T geneticamente modificadas usando vetores de base viral para expressar receptores de antígenos quiméricos (CAR) direcionados à molécula CD22 demonstraram respostas clínicas dramáticas em pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL) CD22+.
- Moxetumomab pasudotox-tdfk provou que CD22 é um alvo potente para HCL devido à sua expressão ubíqua em HCL e HCLv, e a terapia celular representa um alvo promissor para aqueles pacientes que progrediram após outras opções de tratamento com quimioterapia, imunoterapia e terapia direcionada. Este será o primeiro ensaio de terapia com células T CAR anti-CD22 no tratamento de HCL e HCLv recidivantes/refratários.
Objetivos
- Avaliar a segurança e a viabilidade da administração de doses crescentes de células T engenheiradas anti-CD22-CAR (M971BBz) autólogas em indivíduos com HCL/HCLv após um regime de linfodepleção de ciclofosfamida/fludarabina.
- Explore se a administração de células T projetadas anti-CD22-CAR pode mediar efeitos antitumorais em HCL/HCLv.
Elegibilidade
- HCL/HCLv, após tratamento anterior com, inelegível para, recusa ou incapacidade de obter 1) rituximabe administrado concomitantemente ou sequencialmente após o análogo de purina, 2) moxetumomabe pasudotox-tdft e 3) inibição de BRAF.
Necessidade de tratamento, ou 1) CPN
->= 18 anos de idade.
- A expressão de CD22 deve ser detectada em mais de 15% das células malignas por imunohistoquímica ou mais de 80% por citometria de fluxo
- Nenhuma infecção descontrolada, disfunção cardiopulmonar ou malignidade secundária que requeira tratamento.
- Sem quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia menor ou igual a 2 semanas antes da aférese.
Projeto
- As PBMC serão obtidas por leucaférese, células CD3+ enriquecidas e cultivadas na presença de esferas anti-CD3/-CD28 seguidas de sobrenadante do vetor lentiviral contendo o CAR anti-CD22 (M971BBz).
- No Dia -5 (a infusão celular é o Dia 0), os participantes iniciarão a quimioterapia de indução compreendendo fludarabina 30 mg/m2 nos Dias -5, -4, -3 e -2, e ciclofosfamida 500 mg/m2 nos dias -3 e - 2.
- As células T CD22-CAR serão infundidas no Dia 0, com um atraso de até 72h permitido para infusão de células frescas ou um atraso de 7 dias se as células forem criopreservadas, se necessário para resolução de toxicidades clínicas, para gerar números de células adequados, ou para facilitar o agendamento.
- Um esquema de escalonamento de dose de célula de Fase I será realizado principalmente usando 2 níveis de dose (1 x 10^5 células T transduzidas/kg; 3 x 10^5 células T transduzidas/kg).
- Se 2 de 2-6 participantes no nível de dosagem 1 tiverem DLT, a segurança será avaliada em uma dose escalonada de 3 x 10^4 células T transduzidas/kg (mais menos 20%). Assim que a dose máxima tolerada (ou o nível mais alto avaliado) for atingida, com 0-1 em 6 tendo DLT, 4 participantes adicionais serão inscritos para fornecer avaliação adicional dos DLTs e para determinar uma avaliação preliminar da eficácia da terapia em essa população participante.
- Os participantes serão monitorados quanto à toxicidade, resposta e persistência de células T, bem como outros correlatos biológicos.
- O teto de acúmulo será definido em 23 para permitir alguns participantes não avaliados e falhas na tela.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Olena Sierra Ortiz
- Número de telefone: (240) 858-3185
- E-mail: olena.sierraortiz@nih.gov
Estude backup de contato
- Nome: Robert J Kreitman, M.D.
- Número de telefone: (301) 480-6187
- E-mail: kreitmar@mail.nih.gov
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Recrutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contato:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- Número de telefone: 888-624-1937
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Diagnóstico confirmado histologicamente de HCL ou HCLv de acordo com critérios morfológicos e imunofenotípicos da classificação da OMS [OMS, 2008 revisado em 2016] de neoplasia linfoide. Os participantes devem ter qualquer uma das seguintes indicações para terapia:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
- Hemoglobina
- plaquetas
- Esplenomegalia sintomática,
- Aumento da massa de HCL ou lesão óssea > 2cm no eixo curto,
- contagem de HCL >5/nL,
- Tempo de duplicação da contagem de HCLv
- Aumento das lesões ósseas líticas ou blásticas
Os participantes que tiverem hemogramas elegíveis dentro de 4 semanas a partir do início do estudo não serão considerados inelegíveis se os hemogramas subsequentes antes da inscrição flutuarem e se tornarem inelegíveis até o momento da inscrição
- HCL/HCLv, após tratamento anterior com, inelegível para, recusa ou incapacidade de obter 1) rituximabe administrado concomitantemente ou sequencialmente após o análogo de purina, 2) moxetumomabe pasudotox-tdft e 3) inibição de BRAF.
- A expressão de CD22 deve ser detectada em mais de 80% das células malignas por citometria de fluxo.
- Os participantes devem ter doença mensurável ou avaliável no momento da inscrição, o que pode incluir qualquer evidência de doença, incluindo doença residual mínima detectada por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica
- Idade >18 anos
- Desempenho ECOG 60%), os participantes estão isentos deste critério se o status de desempenho ruim estiver relacionado a HCL
Os participantes devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo: Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos colaterais agudos de sua terapia anterior, de modo que os critérios de elegibilidade sejam atendidos. Se os participantes exibirem pequenas anormalidades laboratoriais que estão relacionadas
para HCL (não relacionado à terapia), então esses participantes poderão participar
- Bilirrubina total menor ou igual a 3 LSN, a menos que compatível com Gilbert (razão entre bilirrubina total e direta > 5)
- AST e ALT menor ou igual a 3x o limite superior do normal (LSN)
- Fosfatase alcalina < 2,5 LSN
- Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal calculado usando eGFR ou medido
- Albumina sérica > 2 g/dL
- Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional < 2,5x LSN (se estiver em uso de varfarina, PT/INR <3,5x LSN; se estiver em qualquer outra anticoagulação, tempo de protrombina (PT) <2,5x LSN
- Fibrinogênio maior ou igual a 0,5x limite inferior do normal
- Indivíduos com doença do SNC são elegíveis, com exceções
- Participantes com histórico de transplante alogênico de células-tronco são elegíveis se pelo menos 100 dias após o transplante, se não houver evidência de DECH ativa e não estiverem mais tomando agentes imunossupressores por pelo menos 30 dias antes da inscrição
- Os participantes com potencial para engravidar ou ser pais devem usar contracepção eficaz desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro meses após receber o regime preparatório, pois os agentes usados neste estudo são teratogênicos.
- Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Mulheres grávidas ou amamentando
Quimioterapia sistêmica, imunoterapia ou radioterapia menor ou igual a 2 semanas antes da aférese; com a seguinte exceção:
- Indivíduos recebendo esteróides podem ser inscritos, desde que não haja aumento na dose por pelo menos 1 semana antes do início da aférese;
- Para radioterapia: a radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da inscrição (incluindo radiação do SNC), com exceção de que não há restrição de tempo se o volume de medula óssea tratado for inferior a 10% e também o indivíduo tiver /doença avaliável fora da porta de radiação.
- Outros agentes antineoplásicos em investigação ou terapias baseadas em anticorpos atualmente ou dentro de 2 semanas antes da aférese
- Indivíduos tomando varfarina
- Terapia CAR anterior dentro de 30 dias antes da aférese ou terapia CAR anterior a qualquer momento com evidência de persistência de células T CAR em amostras de sangue (níveis circulantes de células geneticamente modificadas maiores ou iguais a 5% por citometria de fluxo)
Infecção por HIV/HBV/HCV:
- Soropositivo para anticorpos anti-HIV. (Participantes com HIV têm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada no futuro, caso os resultados do estudo indiquem eficácia.)
- Soropositivo para hepatite C ou positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAG). Os participantes que converterem para negativo não serão excluídos por histórico de teste positivo.
- Doença intercorrente, sintomática e descontrolada, incluindo, entre outros, infecção, insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou na opinião do PI representaria um risco inaceitável para o sujeito
- Segunda malignidade diferente do carcinoma in situ do colo do útero, a menos que o tumor tenha sido tratado com intenção curativa pelo menos dois anos antes e o indivíduo esteja em remissão
- História de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a quaisquer agentes usados no estudo ou na fabricação das células (isto é, gentamicina)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: Terapia experimental: escalonamento de dose
Doses crescentes de células T anti-CD22-CAR autólogas em indivíduos para determinar o MTD
|
O regime de tratamento consistirá em quimioterapia linfodepletora seguida de infusão de CD22CART: Dias -4 a -2: fludarabina 25 mg/m2/dose Dia -2: ciclofosfamida 900 mg/m2/dose Dia 0: infusão de CD22CART (começando no nível de dose 1 [ DL1]: 1 x 105 células CAR-T transduzidas/kg) no dia 0 Os indivíduos serão avaliados quanto à resposta no dia 28 após a infusão de CD22CART.
|
Experimental: Terapia experimental: expansão da dose
Células T anti-CD22-CAR autólogas no MTD
|
O regime de tratamento consistirá em quimioterapia linfodepletora seguida de infusão de CD22CART: Dias -4 a -2: fludarabina 25 mg/m2/dose Dia -2: ciclofosfamida 900 mg/m2/dose Dia 0: infusão de CD22CART (começando no nível de dose 1 [ DL1]: 1 x 105 células CAR-T transduzidas/kg) no dia 0 Os indivíduos serão avaliados quanto à resposta no dia 28 após a infusão de CD22CART.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
segurança e viabilidade
Prazo: fim do tratamento
|
Fração de participantes em cada nível de dose que experimentam uma toxicidade junto com os graus e tipos de toxicidade e que podem fabricar com sucesso o número de dose alvo
|
fim do tratamento
|
efeito antitumoral
Prazo: todos os anos durante 15 anos
|
A fração de participantes que experimentam uma CR entre os 10 participantes avaliáveis tratados no MTD ou na dose segura mais alta
|
todos os anos durante 15 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
expansão e persistência
Prazo: todos os anos durante 5 anos
|
Medir a expansão e persistência de células T transduzidas anti-CD22-CAR transferidas adotivamente no sangue e, quando possível, na medula óssea
|
todos os anos durante 5 anos
|
CR negativo para DRM
Prazo: todos os anos durante 15 anos
|
Fração de pacientes com HCL que atingem RC negativa para MRD após tratamento com células T projetadas anti-CD22-CAR
|
todos os anos durante 15 anos
|
duração da resposta
Prazo: todos os anos durante 15 anos
|
O tempo entre a resposta inicial à terapia e a subsequente progressão ou recidiva da doença
|
todos os anos durante 15 anos
|
progressão livre-sobrevivência
Prazo: todos os anos durante 15 anos
|
Duração do tempo desde o início do tratamento até o momento da recidiva da doença de PR, progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro
|
todos os anos durante 15 anos
|
sobrevivência livre de evento
Prazo: todos os anos durante 15 anos
|
Duração do tempo desde o início do tratamento até o momento da recidiva da doença, progressão da doença, terapia alternativa administrada (como radiação) ou morte, o que ocorrer primeiro.
|
todos os anos durante 15 anos
|
sobrevida global
Prazo: todos os anos por 15 anos ou até a morte
|
A sobrevida global (OS) será determinada como o tempo desde o início da infusão de CD22CART até a morte
|
todos os anos por 15 anos ou até a morte
|
tempo para o próximo tratamento
Prazo: todos os anos durante 15 anos
|
Duração do tempo desde o início da administração de células T projetadas anti-CD22-CAR até a próxima linha de tratamento.
|
todos os anos durante 15 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Robert J Kreitman, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 210019
- 21-C-0019
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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