Phase-I-Studie zu chimären Anti-CD22-Rezeptor-T-Zellen bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Haarzell-Leukämie und Variante

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Histologisch bestätigte Diagnose von HCL oder HCLv gemäß morphologischen und immunphänotypischen Kriterien der WHO-Klassifikation [WHO, 2008 überarbeitet 2016] von lymphoiden Neoplasien. Die Teilnehmer sollten eine der folgenden Therapieindikationen haben:

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC)
     • Hämoglobin
     • Blutplättchen
     • symptomatische Splenomegalie,
     • Vergrößerung der HCL-Masse oder Knochenläsion > 2 cm in der kurzen Achse,
     • HCL-Zahl >5/nL,
     • Verdopplungszeit der HCLv-Zählung
     • Zunehmende lytische oder blastische Knochenläsionen

     Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studie geeignete Blutwerte aufweisen, werden nicht als nicht teilnahmeberechtigt angesehen, wenn nachfolgende Blutwerte vor der Einschreibung schwanken und bis zum Zeitpunkt der Einschreibung unzulässig werden

  2. HCL/HCLv, nach vorheriger Behandlung mit, ungeeignet für, Verweigerung oder Unfähigkeit, 1) Rituximab gleichzeitig mit oder sequenziell nach Purinanalogon, 2) Moxetumomab Pasudotox-tdft und 3) BRAF-Hemmung zu erhalten.
  3. Die CD22-Expression muss auf mehr als 80 % der malignen Zellen mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen werden.
  4. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung eine messbare oder auswertbare Krankheit haben, die alle Anzeichen einer Krankheit umfassen kann, einschließlich minimaler Resterkrankungen, die durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie nachgewiesen wurden
  5. Alter >18 Jahre
  6. ECOG-Leistung 60 %), Teilnehmer sind von diesem Kriterium ausgenommen, wenn ein schlechter Leistungsstatus mit HCL zusammenhängt

  7. Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen: Die Probanden müssen sich von den akuten Nebenwirkungen ihrer vorherigen Therapie erholt haben, sodass die Zulassungskriterien erfüllt sind. Wenn die Teilnehmer geringfügige Laboranomalien aufweisen, von denen festgestellt wird, dass sie damit zusammenhängen

     zu HCL (nicht therapiebezogen), dann dürfen diese Teilnehmer teilnehmen

     • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3 ULN, es sei denn, es stimmt mit Gilbert überein (Verhältnis zwischen Gesamt- und direktem Bilirubin > 5)
     • AST und ALT kleiner oder gleich dem 3-fachen der oberen Normgrenze (ULN)
     • Alkalische Phosphatase < 2,5 ULN
     • Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, berechnet mit eGFR oder gemessen
     • Serumalbumin > 2 g/dl
     • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio < 2,5 x ULN (bei Warfarin PT/INR < 3,5 x ULN; bei sonstiger Antikoagulation Prothrombinzeit (PT) < 2,5 x ULN
     • Fibrinogen größer oder gleich 0,5 x Untergrenze des Normalwerts
  8. Probanden mit ZNS-Erkrankungen sind mit Ausnahmen förderfähig
  9. Teilnehmer mit einer allogenen Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn mindestens 100 Tage nach der Transplantation, wenn kein Hinweis auf eine aktive GVHD vorliegt und mindestens 30 Tage vor der Einschreibung keine immunsuppressiven Mittel mehr eingenommen werden
  10. Teilnehmer im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, da die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe teratogen sind.
  11. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Schwangere oder stillende Frauen

2. Systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie weniger als oder gleich 2 Wochen vor der Apherese; mit folgender Ausnahme:

   • Studienteilnehmer, die Steroide erhalten, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 1 Woche vor Beginn der Apherese nicht erhöht;
   • Für Strahlentherapie: Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Einschreibung (einschließlich ZNS-Bestrahlung) abgeschlossen sein, mit der Ausnahme, dass es keine zeitliche Beschränkung gibt, wenn das Volumen des behandelten Knochenmarks weniger als 10 % beträgt und auch der Proband messbar ist /auswertbare Krankheit außerhalb des Strahlungsports.
3. Andere antineoplastische Prüfsubstanzen oder antikörperbasierte Therapien derzeit oder innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese
4. Probanden, die Warfarin einnehmen
5. Vorherige CAR-Therapie innerhalb von 30 Tagen vor der Apherese oder vorherige CAR-Therapie zu einem beliebigen Zeitpunkt mit Nachweis der Persistenz von CAR-T-Zellen in Blutproben (zirkulierende Werte genetisch veränderter Zellen von größer oder gleich 5 % durch Durchflusszytometrie)

6. HIV/HBV/HCV-Infektion:

   • Seropositiv für HIV-Antikörper. (Teilnehmer mit HIV haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden in Zukunft an Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sollten die Studienergebnisse auf eine Wirksamkeit hinweisen.)
   • Seropositiv für Hepatitis C oder positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HbsAG). Teilnehmer, die zu einem negativen Ergebnis konvertieren, werden nicht für die Vorgeschichte eines positiven Tests ausgeschlossen.
7. Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, psychiatrische Erkrankung oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder nach Ansicht der PI würde ein inakzeptables Risiko für das Subjekt darstellen
8. Anderes zweites Malignom als In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, es sei denn, der Tumor wurde mindestens zwei Jahre zuvor mit kurativer Absicht behandelt und der Patient befindet sich in Remission
9. Vorgeschichte einer schweren, unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen ist, auf alle Mittel, die in Studien oder bei der Herstellung der Zellen verwendet wurden (z. B. Gentamicin)