Injeção intratumoral de imunotoxina antimesotelina LMB-100 com ipilimumabe em mesotelioma maligno

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Mesotelioma pleural ou peritoneal maligno confirmado histologicamente não passível de ressecção cirúrgica potencialmente curativa. O diagnóstico será confirmado pelo Laboratório de Patologia, CCR, NCI.
  2. O tumor deve ter histologia epitelióide determinada pelo Laboratório de Patologia do NCI. Se o paciente tiver histologia bifásica, o componente epitelioide deve ser >50%

  3. Ter fornecido amostra de tecido tumoral de arquivo ou capaz de fornecer núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.

     Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

  4. Tem doença localmente acessível a adequada para injeção intratumoral de LMB-100.
  5. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
  6. Os indivíduos devem ter recebido terapia prévia de checkpoint imunológico com inibidores anti-PD-1/PD-L1 sozinhos ou em combinação com anticorpos bloqueadores anti-CTLA4, bem como quimioterapia à base de platina.
  7. Idade >= 18 anos.
  8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 28 dias antes do início da terapia do estudo.

  9. Ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

     Valor do Sistema e do Laboratório

     hematológica

     hemoglobina >= 9 g/dL(a)

     contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL

     plaquetas >= 100.000/mcL

     hepático

     bilirrubina total

     AST e ALT

     Renal

     Creatinina = 50 mL/min para participante com níveis de creatinina; > 1,5 X LSN institucional

     Coagulação

     Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT); Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa):

     ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

     1. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
     2. A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
  10. Deve ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50%.
  11. Os efeitos do LMB-100 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o ipilimumabe é um agente de Categoria C, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a terapia do estudo e por quatro meses após a última dose de estudar terapia. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
  12. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 3 semanas anteriores ao início da terapia do estudo.

   Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham se passado 3 semanas após a última dose do agente experimental anterior. Pacientes com dispositivos ativos serão excluídos do estudo

2. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes do início da terapia em estudo.
3. Tem problemas sistêmicos ativos como diátese hemorrágica ou infecções ativas
4. Presença de derrame pericárdico clinicamente significativo
5. Apresenta hipersensibilidade grave (>=Grau 3) a terapias anti-CTLA4 e/ou a qualquer um de seus excipientes.
6. Recebeu radioterapia prévia no local da administração local
7. Indivíduos que receberam LMB-100 anteriormente
8. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, 3 semanas antes do início da terapia em estudo. Os pacientes que receberam anticorpos anti-PD-1/PD-L1 ou CTLA4 anteriores são elegíveis. Qualquer toxicidade relacionada a esses agentes deve ter resolvido para grau 1 e eles não devem estar em terapias imunossupressoras sistêmicas (doses fisiológicas de esteróides são permitidas).
9. Recebeu radioterapia prévia em outro local que não a lesão alvo dentro de 2 semanas antes do início da terapia do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (
10. Não se recuperou de todos os EAs devido a terapias anteriores para
11. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início da terapia do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist(R)) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
12. Está recebendo anticoagulação terapêutica. Os pacientes que recebem anticoagulação profilática podem ser elegíveis se, na opinião da equipe do estudo, a anticoagulação puder ser interrompida durante o tempo de administração de LMB-100 e biópsias tumorais
13. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo.
14. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
15. Tem um intervalo QTcF >480 milissegundos
16. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonia/DPI atual
17. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
19. Uma mulher com potencial para engravidar que tenha um teste de gravidez positivo dentro de 72 horas antes do início da terapia do estudo. Se usar um teste de urina e o teste for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.
20. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 4 meses após a última dose do tratamento experimental. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque LMB-100 + ipilimumabe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com LMB-100 + ipilimumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com LMB-100 + ipilimumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
21. Pacientes HIV positivos serão excluídos devido a uma preocupação teórica de que o grau de imunossupressão associado ao tratamento possa resultar na progressão da infecção pelo HIV.
22. Positivo para hepatite B ou C (definido como antígeno de superfície reativo da hepatite B) ou infecção pelo vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA detectado). ou infecção ativa por HBV ou HCV.
23. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
24. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.