抗间皮素免疫毒素 LMB-100 与 Ipilimumab 在恶性间皮瘤中的瘤内注射

• 纳入标准：

  1. 经组织学证实的恶性胸膜或腹膜间皮瘤不适合潜在的治愈性手术切除。 诊断将由病理学实验室、CCR、NCI 确认。
  2. 肿瘤必须具有由 NCI 病理学实验室确定的上皮样组织学。 如果患者具有双相组织学，则上皮样成分必须 >50%

  3. 已提供存档的肿瘤组织样本或能够提供新获得的先前未照射过的肿瘤病变的核心或切除活检。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档组织。

     注意：如果提交未染色的切片，新切片应在切片之日起 14 天内提交给测试实验室。

  4. 有病灶的局部易患病灶适合瘤内注射LMB-100。
  5. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 如果已在此类病变中证明进展，则认为先前照射区域中的病变是可测量的。
  6. 受试者必须接受过单独使用抗 PD-1/PD-L1 抑制剂或与抗 CTLA4 阻断抗体联合使用的免疫检查点治疗，以及铂类化疗。
  7. 年龄 >= 18 岁。
  8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1。ECOG 评估将在研究治疗开始前 28 天内进行。

  9. 具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

     系统和实验室价值

     血液学

     血红蛋白 >= 9 g/dL(a)

     中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL

     血小板 >= 100,000/mcL

     肝脏

     总胆红素

     AST 和 ALT

     肾脏

     对于肌酐水平的参与者，肌酐 = 50 mL/min； > 1.5 X 机构 ULN

     凝血

     国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)；活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：

     ALT (SGPT)=丙氨酸转氨酶（血清谷丙转氨酶）； AST (SGOT) =天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR=肾小球滤过率； ULN=正常上限。

     1. 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。
     2. 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)。
  10. 左心室射血分数必须>50%。
  11. LMB-100 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为易普利姆玛是 C 类药物，有生育能力的女性和男性必须同意在接受研究治疗期间和最后一次给药后的四个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究治疗。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
  12. 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

1. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗开始前 3 周内使用过研究设备。

   注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 3 周即可。 有源设备的患者将被排除在研究之外

2. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗研究治疗开始前至少 14 天。
3. 有活动性全身问题，如出血素质或活动性感染
4. 存在有临床意义的心包积液
5. 具有严重超敏反应（>=3 级）抗 CTLA4 疗法和/或其任何赋形剂。
6. 已在局部给药部位接受过放疗
7. 以前接受过 LMB-100 的受试者
8. 在研究治疗开始前 3 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。 先前接受过抗 PD-1/PD-L1 或 CTLA4 抗体的患者符合条件。 与这些药物相关的任何毒性必须已降至 1 级，并且不得接受全身免疫抑制治疗（允许使用生理剂量的类固醇）。
9. 在研究治疗开始前 2 周内接受过靶病灶以外部位的放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 姑息性放疗允许进行 1 周的清除（
10. 由于之前的治疗，尚未从所有 AE 中恢复
11. 在研究治疗开始前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist(R)）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
12. 正在接受抗凝治疗。 如果研究小组认为在 LMB-100 给药和肿瘤活检期间可以停止抗凝治疗，则接受预防性抗凝治疗的患者可能符合条件
13. 在研究治疗开始前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
14. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
15. QTcF 间期 >480 毫秒
16. 有（非传染性）肺炎/间质性肺病（ILD）病史需要类固醇或目前有肺炎/ILD
17. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
18. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
19. 在研究治疗开始前 72 小时内妊娠试验呈阳性的育龄妇女。 如果使用尿液检测结果呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注意：如果筛查妊娠试验和首次研究治疗之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗。
20. 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 4 个月。 孕妇被排除在本研究之外，因为 LMB-100 + ipilimumab 是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 LMB-100 + ipilimumab 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 LMB-100 + ipilimumab 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
21. 由于理论上担心与治疗相关的免疫抑制程度可能导致 HIV 感染的进展，因此 HIV 阳性患者将被排除在外。
22. 乙型或丙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA）感染呈阳性。 或活动性 HBV 或 HCV 感染。
23. 在过去 2 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）。
24. 有需要全身治疗的活动性感染。