Injection intratumorale d'immunotoxine anti-mésothéline LMB-100 avec ipilimumab dans le mésothéliome malin

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Mésothéliome pleural ou péritonéal malin histologiquement confirmé ne se prêtant pas à une résection chirurgicale potentiellement curative. Le diagnostic sera confirmé par le Laboratoire de Pathologie, CCR, NCI.
  2. La tumeur doit avoir une histologie épithélioïde déterminée par le Laboratoire de pathologie du NCI. Si le patient a une histologie biphasique, la composante épithélioïde doit être > 50 %

  3. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou être en mesure de fournir une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

     Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.

  4. Avoir une maladie accessible localement pour convenir à l'injection intratumorale de LMB-100.
  5. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.
  6. Les sujets doivent avoir reçu au préalable une thérapie de point de contrôle immunitaire avec des inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1 seuls ou en association avec des anticorps bloquants anti-CTLA4, ainsi qu'une chimiothérapie à base de platine.
  7. Âge >= 18 ans.
  8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

  9. Avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

     Valeur du système et du laboratoire

     Hématologique

     hémoglobine >= 9 g/dL(a)

     nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL

     plaquettes >= 100 000/mcL

     Hépatique

     bilirubine totale

     AST et ALT

     Rénal

     Créatinine = 50 mL/min pour les participants ayant des niveaux de créatinine ; > 1,5 X LSN institutionnel

     Coagulation

     Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT); Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) :

     ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

     1. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.
     2. La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle.
  10. Doit avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %.
  11. Les effets du LMB-100 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que l'ipilimumab est un agent de catégorie C, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant le traitement à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose de thérapie d'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  12. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

   Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 3 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent. Les patients avec des dispositifs actifs seront exclus de l'étude

2. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude.
3. A des problèmes systémiques actifs comme une diathèse hémorragique ou des infections actives
4. Présence d'un épanchement péricardique cliniquement significatif
5. A une hypersensibilité sévère (>= Grade 3) aux thérapies anti-CTLA4 et/ou à l'un de leurs excipients.
6. A reçu une radiothérapie préalable au site de l'administration locale
7. Sujets ayant déjà reçu du LMB-100
8. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux, dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients qui ont déjà reçu des anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou CTLA4 sont éligibles. Toute toxicité liée à ces agents doit être résolue au grade 1 et ils ne doivent pas être sous thérapies immunosuppressives systémiques (la dose physiologique de stéroïdes est autorisée).
9. A reçu une radiothérapie antérieure sur un site autre que la lésion cible dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (
10. N'a pas récupéré de tous les EI en raison de traitements antérieurs pour
11. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist(R)) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
12. Reçoit un anti-coagulation thérapeutique. Les patients recevant une anticoagulation prophylactique peuvent être éligibles si, de l'avis de l'équipe de l'étude, l'anticoagulation peut être arrêtée pendant la durée de l'administration du LMB-100 et des biopsies tumorales
13. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
15. A un intervalle QTcF> 480 millisecondes
16. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle (MPI) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonie/MPI actuelle
17. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.
18. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
19. Une femme en âge de procréer qui a un test de grossesse positif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude. Si l'utilisation d'un test d'urine et que le test est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.
20. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement d'essai. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le LMB-100 + ipilimumab sont des agents ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par LMB-100 + ipilimumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par LMB-100 + ipilimumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
21. Les patients séropositifs seront exclus en raison d'une préoccupation théorique selon laquelle le degré d'immunosuppression associé au traitement peut entraîner la progression de l'infection par le VIH.
22. Positif pour l'hépatite B ou C (définie comme une réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC détecté). ou infection active par le VHB ou le VHC.
23. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Remarque : Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. cancer du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
24. A une infection active nécessitant un traitement systémique.