Intratumorinjectie van anti-mesotheline-immunotoxine LMB-100 met ipilimumab bij kwaadaardig mesothelioom

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Histologisch bevestigd maligne pleuraal of peritoneaal mesothelioom dat niet vatbaar is voor potentieel curatieve chirurgische resectie. De diagnose wordt bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, CCR, NCI.
  2. De tumor moet een epithelioïde histologie hebben, bepaald door het Laboratorium voor Pathologie van het NCI. Als de patiënt een bifasische histologie heeft, moet de epithelioïde component >50% zijn

  3. Gearchiveerd tumorweefselmonster hebben verstrekt of in staat zijn om nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie te geven van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.

     Opmerking: Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden naar het testlaboratorium worden gestuurd.

  4. Heb een lokaal toegankelijke ziekte die geschikt is voor intratumorale injectie van LMB-100.
  5. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies in een eerder bestraald gebied worden als meetbaar beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies.
  6. Proefpersonen moeten eerder immuuncontrolepunttherapie hebben gekregen met alleen anti-PD-1/PD-L1-remmers of in combinatie met anti-CTLA4-blokkerende antilichamen, evenals chemotherapie op basis van platina.
  7. Leeftijd >= 18 jaar.
  8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie.

  9. Een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

     Systeem- en laboratoriumwaarde

     Hematologisch

     hemoglobine >= 9 g/dL(a)

     absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl

     bloedplaatjes >= 100.000/mcL

     lever

     totale bilirubine

     AST en ALT

     Nier

     Creatinine = 50 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden; > 1,5 X institutionele ULN

     Coagulatie

     Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT); Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT):

     ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase); AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

     1. Aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.
     2. De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
  10. Moet een linkerventrikelejectiefractie hebben gehad >50%.
  11. De effecten van LMB-100 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat ipilimumab een middel van categorie C is, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) tijdens de onderzoekstherapie en gedurende vier maanden na de laatste dosis van studie therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  12. Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksagent of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie.

   Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 3 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken. Patiënten met actieve apparaten zullen van het onderzoek worden uitgesloten

2. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie.
3. Heeft actieve systemische problemen zoals bloedingsdiathese of actieve infecties
4. Aanwezigheid van een klinisch significante pericardiale effusie
5. Heeft ernstige overgevoeligheid (>=Graad 3) anti-CTLA4-therapieën en/of een van hun hulpstoffen.
6. Eerder radiotherapie heeft gekregen op de plaats van lokale toediening
7. Proefpersonen die eerder LMB-100 hebben ontvangen
8. Eerdere systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie. Patiënten die eerder antilichamen tegen PD-1/PD-L1 of CTLA4 hebben gekregen, komen in aanmerking. Elke toxiciteit die verband houdt met deze middelen moet zijn opgelost tot graad 1 en ze mogen geen systemische immunosuppressieve therapieën ondergaan (fysiologische doses steroïden zijn toegestaan).
9. Eerder radiotherapie heeft gekregen op een andere plaats dan de doellaesie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Bij palliatieve bestraling is een wash-out van 1 week toegestaan ​​(
10. Is niet hersteld van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën
11. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist(R)) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
12. Krijgt therapeutische antistolling. Patiënten die profylactische antistolling krijgen, kunnen in aanmerking komen als naar de mening van het onderzoeksteam de antistolling kan worden gestopt tijdens de toediening van LMB-100 en tumorbiopten
13. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
15. Heeft een QTcF-interval >480 milliseconden
16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD) waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis/ILD
17. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
18. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
19. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die een positieve zwangerschapstest heeft binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studietherapie. Als het gebruik van een urinetest en test positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon de studiemedicatie kan krijgen.
20. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te krijgen binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 4 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat LMB-100 + ipilimumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met LMB-100 + ipilimumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met LMB-100 + ipilimumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
21. HIV-positieve patiënten zullen worden uitgesloten vanwege de theoretische zorg dat de mate van immuunsuppressie die met de behandeling gepaard gaat, kan leiden tot progressie van HIV-infectie.
22. Positief voor Hepatitis B- of C-infectie (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeenreactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als HCV-RNA gedetecteerd). of actieve HBV- of HCV-infectie.
23. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
24. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.