Intratumorová injekce anti-mezotelinového imunotoxinu LMB-100 s ipilimumabem u maligního mezoteliomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Histologicky potvrzený maligní pleurální nebo peritoneální mezoteliom, který není přístupný potenciálně kurativní chirurgické resekci. Diagnózu potvrdí Laboratoř patologie, CCR, NCI.
  2. Nádor musí mít epiteloidní histologii stanovenou Laboratoří patologie při NCI. Pokud má pacient bifázickou histologii, musí být epiteloidní složka > 50 %

  3. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo byli schopni poskytnout nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.

     Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data řezání.

  4. Mít lokálně dostupné onemocnění vhodné pro intratumorální injekci LMB-100.
  5. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze v dříve ozářené oblasti jsou považovány za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
  6. Subjekty musely podstoupit předchozí imunitní kontrolní terapii s anti-PD-1/PD-L1 inhibitory samotnými nebo v kombinaci s anti-CTLA4 blokujícími protilátkami, stejně jako chemoterapii na bázi platiny.
  7. Věk >= 18 let.
  8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 28 dnů před zahájením studijní terapie.

  9. Mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

     Systémová a laboratorní hodnota

     Hematologické

     hemoglobin >= 9 g/dl(a)

     absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL

     krevní destičky >= 100 000/mcl

     Jaterní

     celkový bilirubin

     AST a ALT

     Renální

     Kreatinin = 50 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu; > 1,5 X institucionální ULN

     Koagulace

     Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT); Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT):

     ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

     1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
     2. Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.
  10. Musí mít ejekční frakci levé komory > 50 %.
  11. Účinky LMB-100 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je ipilimumab látkou kategorie C, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) během studijní terapie a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce studijní terapii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  12. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 3 týdnů před zahájením studijní terapie.

   Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 3 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky. Pacienti s aktivními zařízeními budou ze studie vyloučeni

2. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před zahájením studijní terapie.
3. Má aktivní systémové problémy, jako je krvácivá diatéza nebo aktivní infekce
4. Přítomnost klinicky významného perikardiálního výpotku
5. Má těžkou hypersenzitivitu (>=3. stupeň) anti-CTLA4 terapie a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
6. Podstoupil předchozí radioterapii v místě lokálního podání
7. Subjekty, které dříve obdržely LMB-100
8. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 3 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dříve dostávali protilátky anti-PD-1/PD-L1 nebo CTLA4, jsou způsobilí. Jakákoli toxicita související s těmito látkami musí být vyřešena na stupeň 1 a nesmí být na systémové imunosupresivní léčbě (fyziologické dávky steroidů jsou povoleny).
9. Podstoupil předchozí radioterapii na jiné místo než je cílová léze během 2 týdnů před zahájením studijní terapie. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního záření je povoleno 1 týdenní vymývání (
10. Nezotavil se ze všech AE v důsledku předchozích terapií
11. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před zahájením studijní terapie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; avšak intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
12. Dostává terapeutickou antikoagulaci. Pacienti, kteří dostávají profylaktickou antikoagulaci, mohou být vhodní, pokud podle názoru studijního týmu může být antikoagulace zastavena během podávání LMB-100 a biopsií nádoru
13. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením studijní terapie.
14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
15. Má interval QTcF > 480 milisekund
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění (ILD), která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/ILD
17. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
18. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
19. Žena ve fertilním věku, která má pozitivní těhotenský test do 72 hodin před zahájením studijní terapie. Pokud je test moči a test pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.
20. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 4 měsíců po poslední dávce zkušební léčby. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože LMB-100 + ipilimumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky LMB-100 + ipilimumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena LMB-100 + ipilimumab. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
21. HIV pozitivní pacienti budou vyloučeni kvůli teoretické obavě, že stupeň imunitní suprese související s léčbou může vést k progresi infekce HIV.
22. Pozitivní na infekci hepatitidou B nebo C (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekovaná HCV RNA). nebo aktivní HBV nebo HCV infekce.
23. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
24. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.